Archiv des Monats: Mai 2009

Veilchenduft stoppt Prostatakrebs

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Presseinformation der Ruhr-Universität Bochum vom 18.05.2009

JBC: Bochumer Forscher „enttarnen“ Riechrezeptor
Hormonmetaboliten blockieren Zellvermehrung     

Ein Protein mit bislang unbekannter Funktion, das in Prostatakrebszellen massenhaft hergestellt wird, haben Bochumer Biologen um Prof. Dr. Dr. Dr. Hanns Hatt jetzt als Riechrezeptor für Veilchenduft „enttarnt“. Zwar kommt in der Prostata der Blumenduft nicht vor, dafür aber ein sehr ähnlich aufgebautes Molekül als Stoffwechselprodukt des männlichen Sexualhormons Testosteron. Weitere Untersuchungen ergaben, dass dieses Steroidhormon ebenfalls den Riechrezeptor aktivieren kann und der Zelle auf einem neu entdeckten Signalweg das Kommando gibt, die Zellteilung zu stoppen. „Das heißt praktisch, dass man mit Veilchenduft das Prostatakrebswachstum anhalten kann“, spitzt Prof. Hatt die Ergebnisse zu. Weitere Tests sollen zeigen, ob die Erkenntnisse therapeutisch anwendbar sind. Die Studie ist online im Journal of Biological Chemistry veröffentlicht.

Spermien riechen Maiglöckchen, Prostatazellen Veilchen

Nachdem sie bereits Riechrezeptoren für Maiglöckchenduft in menschlichen Spermien nachgewiesen hatten, stießen die Bochumer Forscher jetzt auf einen weiteren dieser Rezeptoren, der auch außerhalb der Nase vorkommt: den Rezeptor für Veilchenduft in Prostatazellen. Um seine Funktion zu ergründen, statteten sie zunächst Nierenzellen mit dem genetischen Bauplan für das Rezeptorprotein aus und konfrontierten sie mit einer komplexen Mischung von Duftstoffen, um festzustellen, welcher von ihnen an den Rezeptor andockt und ihn aktiviert. Die Zellantwort – eine vermehrte Calcium-Ausschüttung – konnten sie mittels Calcium-sensitiven Farbstoffen beobachten. Ergebnis: Der Rezeptor hOR 51 E2 reagierte auf beta- Ionon, den klassischen Veilchenduft, und auf Steroidhormone (z.B. Dihydro-Testosteron), die in ihrer Molekülstruktur Ähnlichkeit mit dem Veilchenduft-Molekül haben. Tests mit gesunden Prostatazellen bestätigten die Ergebnisse, auch sie konnten die Substanzen „riechen“. Die Forscher machten auch die Gegenprobe, indem sie in die Prostatazellen eine Gensequenz einschleusten, die die Rezeptorherstellung unterbindet. Diese Zellen reagierten nicht mehr auf den Duft oder das Steroidhormon.

Zellwachstum nahe Null

„Die Frage war dann natürlich: Welche Funktion hat der Rezeptor in der Prostatazelle? Und welchen Signalweg löst er aus?“, erklärt Prof. Hatt. Die Forscher stießen auf eine ältere Studie, die ein Protein unbekannter Struktur beschrieb, das vor allem in Prostatakrebszellen verstärkt gebildet wird. Bei näherem Hinsehen entpuppte es sich als genau der Veilchenduftrezeptor, den die Bochumer Wissenschaftler untersuchten. Aus der Urologischen Klinik Herne der Ruhr-Universität (Prof. Dr. Joachim Noldus) besorgten sie sich daher aus Operationsmaterial Prostatakarzinomzellen für weitere Untersuchungen. Die Zellantwort auf Veilchenduft oder das Steroidhormon war erwartungsgemäß hoch, da der Rezeptor in großen Mengen vorkommt: Das Zellwachstum nahm signifikant ab und sank gegen Null. Weitere Tests zeigten, dass der Signalweg ein völlig anderer ist als bei Riechzellen. Das Rezeptorsignal wird direkt an den Zellkern übermittelt, der dann dafür sorgt, dass die Zellteilungsrate reduziert wird. Untersuchungen an Mäusen sollen jetzt zeigen, ob das, was in Zellkulturen entdeckt wurde, auch im Organismus funktioniert. „Dann wird man die Erkenntnis irgendwann vielleicht therapeutisch gegen Prostatakrebs einsetzen können“, hofft Prof. Hatt.

Titelaufnahme:
Eva M. Neuhaus, Weiyi Zhang, Lian Gelis, Ying Deng, Joachim Noldus and Hanns Hatt: ACTIVATION OF AN OLFACTORY RECEPTOR INHIBITS PROLIFERATION OF PROSTATE CANCER CELLS. In: The Journal of Biological Chemistry, doi: 10.1074/jbc.M109.012096

Externer Link: www.ruhr-uni-bochum.de

Unterwasserroboter mit Tastsinn

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Mediendienst der Fraunhofer-Gesellschaft vom Mai 2009

Bohrinseln oder Unterwasserkabel warten, Sedimentproben entnehmen – Unterwasserroboter erfüllen in der Tiefsee vielerlei Aufgaben. Forscher wollen den Robotern nun zu einem Tastsinn verhelfen. So können die Geräte sich in der Tiefsee besser orientieren.

Der Roboter taucht ins Wasser, schwimmt zur Tiefseeleitung und führt die notwendigen Reparaturen durch. Gesteuert wird er von einem Mitarbeiter. Keine einfache Aufgabe: Es ist stockdunkel, eine Lampe auf dem Roboter hilft nur bedingt. Zudem treibt die Strömung den Roboter immer wieder ein wenig ab.

Künftig könnte der Roboter seinen Weg selbst finden: Ein Sensor verleiht dem metallischen Gehilfen »Tastsinn« und hilft ihm, seine Umgebung auch in der Tiefsee autonom zu erfassen. »Ein Bauteil dieses Tastsinns ist ein Dehnungsmessstreifen«, sagt Marcus Maiwald, Projektleiter am Fraunhofer-Institut für Fertigungstechnik und Angewandte Materialforschung IFAM in Bremen. Gemeinsam mit seinen Fraunhofer-Kollegen und den Mitarbeitern des Deutschen Forschungszentrums für künstliche Intelligenz DKFI, Labor Bremen, hat er das Modell eines feinfühligen Unterwasserroboters entwickelt. »Stößt der Roboter gegen ein Hindernis, verzerrt sich der Dehnungsmessstreifen und der elektrische Widerstand ändert sich. Das Besondere an unserem Messstreifen: Statt ihn aufzukleben, drucken wir ihn auf – so können wir den Sensor auch auf den gewölbten Oberflächen des Roboters anbringen.« Eine einzelne gedruckte Bahn ist nur wenige zehn Mikrometer breit, also etwa halb so dünn wie ein menschliches Haar. Dadurch lassen sich die Messstreifen dicht nebeneinander aufbringen, der Roboter kann genau feststellen, wo er ein Hindernis berührt. Eine Verkapselung schützt den Sensor vor dem Salzwasser.

Um die Messstreifen herzustellen, zerstäuben die Forscher eine Lösung mit Nanopartikeln zu einem Aerosol. Eine Software steuert den Aerosolstrom an die richtige Stelle. Fokussiergas ummantelt den Strahl und sorgt so dafür, dass dieser nicht auffächert. Auf der Messe Sensor und Test vom 26. bis 28. Mai in Nürnberg stellen die Forscher einen Unterwasserroboter in Krakenform vor, der mit einem gedruckten Sensor bestückt ist (Halle 12, Stand 12-688).

Die Anwendungen sind zahlreich: Die feinfühligen Unterwasserroboter können Bohrinseln warten oder Sedimentproben einsammeln. Künftig – so hoffen die Forscher – sollte es auch möglich sein, dass der Sensor zwischen der Strömung und einem Hindernis unterscheidet.

Externer Link: www.fraunhofer.de

Protein-Design für die Medizin

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Pressemitteilung der TU München vom 13.05.2009

Forscher der Technischen Universität München konstruieren kelchförmige Proteine für Anwendungen in der Tumortherapie

Kleine, kelchförmige Eiweißstoffe (Lipocaline) in Tränen und Blut schützen uns vor Krankheitskeimen und transportieren Vitamine und Hormone. Forscher der TU München (TUM) und der TUM-Biotech-Ausgründung „Pieris“ haben diese Lipocaline jetzt so verändert, dass sie in der Krebsbehandlung helfen könnten – als Alternative zu den weltweit etablierten therapeutischen Antikörpern. Darüber berichten die Wissenschaftler in den beiden renommierten Zeitschriften „Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.“ und „Journal of the American Chemical Society“.

Das Spurenelement Eisen ist für fast alle Organismen lebenswichtig. Viele Bakterien legen daher nach einer Infektion eine Art chemischen Miniköder (Siderophor) aus, der Eisen-Ionen in den Körperflüssigkeiten einfängt. Das Immunsystem des Menschen nutzt den Eisenhunger der Bakterien aus, um sich gegen die Erreger zu wehren: Kelchförmige Proteine in Tränen oder Blut, so genannte Lipocaline, fangen die Miniköder zusammen mit dem Eisen ein, so dass die Vermehrung der Keime gebremst wird. Lipocaline erfüllen im Körper aber auch andere Aufgaben: Im Blutstrom transportieren sie zum Beispiel schlecht wasserlösliche Vitamine oder empfindliche Hormone. Jedes Lipocalin erkennt dabei in der Regel nur einen Stoff, den es in seine kelchförmige Bindungstasche aufnimmt.

Forschern um Prof. Arne Skerra vom Wissenschaftszentrum Weihenstephan der TU München ist jetzt zusammen mit Kollegen der Pieris AG (Gründerzentrum IZB in Freising-Weihenstephan) und der Universität York (Großbritannien) ein entscheidender Schritt gelungen, um menschliche Lipocaline als Werkzeuge für die Krebstherapie nutzbar zu machen. Durch Protein-Design und mithilfe der Gentechnik veränderten die Forscher die Kelchstruktur so, dass ein Lipocalin an bestimmte Abwehrzellen binden und dort das Molekül „CTLA-4“ blockieren kann, das in der Immunantwort eine Rolle spielt: Während einer Infektion wird das Immunsystem des Körpers in Alarmzustand versetzt, und CTLA-4 ist dafür verantwortlich, dass die Immunzellen diesen Alarmzustand nach paar Tagen auch wieder beenden. Eine solche Entwarnung ist während einer Immuntherapie gegen Krebs allerdings nicht erwünscht: Hier wird das Abwehrsystem durch eine Art Impfung auf Krebszellen aufmerksam gemacht und soll so lange im Alarmzustand bleiben, bis der Tumor besiegt ist. Derzeit werden therapeutische Antikörper an Patienten getestet, die an CTLA-4 binden und damit die Immunantwort verstärken sollen.

Das neu konstruierte Lipocalin, so fanden Skerra und Kollegen heraus, bindet jedoch genauso wie ein Antikörper an CTLA-4 – daher nennen die Forscher ihre Antikörper-ähnlichen Lipocaline auch „Anticaline“. Anticaline haben gegenüber Antikörpern viele Vorteile: Sie sind achtmal kleiner und können daher leichter in Gewebe-Zwischenräume dringen. Auch die Herstellung von Anticalinen ist weit weniger aufwändig, was für einen pharmazeutischen Herstellungsprozess von großer Bedeutung ist. Und: Anticaline lassen sich über biotechnologische Standardverfahren leicht mit anderen Proteinen zusammenfügen und können diese so mit zusätzlichen biochemischen Funktionen ausstatten.

So verliehen die TUM-Wissenschaftler etwa einem Lipocalin die Eigenschaft, ein kleines Molekül mit einem radioaktiven Metall-Ion (Yttrium) einzufangen. Dieses Anticalin lässt sich in Zukunft zum Beispiel mit einem weiteren Anticalin, das Krebszellen erkennt, verbinden. In einer möglichen Therapie, so sieht es das Konzept vor, erhält der Patient zunächst eine Spritze mit diesem Doppelprotein, das über die Blutbahn zum Tumor gelangt und sich dort anheftet. Der Überschuss der nicht gebundenen Doppelprotein-Moleküle wird durch Leber und Niere abgebaut und ausgeschieden. Danach erst werden dem Patienten die radioaktiven Moleküle gespritzt. Sie werden von dem Doppelprotein eingefangen, das an dem Tumor haftet. Da die radioaktiven Moleküle sehr klein sind, wird der nicht gebundene Überschuss rasch über die Nieren wieder ausgeschieden und kann so im Körper keinen Schaden anrichten. Am Tumor jedoch zerstört die gebundene Radioaktivität die Krebszellen punktgenau.

Ähnliche Konzepte mit doppelt bindenden Strukturen zur Krebsdiagnostik und -therapie werden in der Forschung zwar schon länger verfolgt. Die bisherigen Ansätze verwenden allerdings sehr schwierig herzustellende Antikörper-Konjugate, die chemisch gekoppelt und aufwändig gereinigt werden müssen. „Bislang hat erst eines dieser Konstrukte eine Zulassung als Medikament erhalten“, erklärt Prof. Skerra. „Unser Prinzip der biologischen Fusion eines Anticalins mit einem weiteren Protein ist viel einfacher zu handhaben und kann daher den Sprung von der Forschung in die medizinische Anwendung besser schaffen.“ Der Zukunft der Anticaline sieht Skerra gespannt entgegen: „Wir waren selbst überrascht darüber, welche unterschiedlichen Funktionen Lipocaline durch Protein-Design erfüllen können. Diese bislang wenig beachtete Proteinfamilie hat daher großes Potenzial für die Zukunft.“

Publikationen:

D. Schönfeld, G. Matschiner, L. Chatwell, S. Trentmann, H. Gille, M. Hülsmeyer, N. Brown, P. M. Kaye, S. Schlehuber, A. Hohlbaum, and A. Skerra: An engineered lipocalin specific for CTLA-4 reveals a combining site with structural and conformational features similar to antibodies. Proceedings of the National Adademy of Sciences of the U.S.A. (PNAS), published online before print May 5, 2009, doi:10.1073/pnas.0813399106

Hyun Jin Kim, Andreas Eichinger, Arne Skerra: High-affinity recognition of lanthanide(III) chelate complexes by a reprogrammed human lipocalin 2. Journal of the American Chemical Society (JACS) 2009, 131 (10), 3565-3576.

Externer Link: www.tu-muenchen.de

Großer Stauraum im molekularen Regal

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Presseinformation der Ruhr-Universität Bochum vom 04.05.2009

Chemiker der Ruhr-Universität Bochum entwickeln neues Herstellungsverfahren für MOFs
NATURE Materials: Neue Funktionsmaterialien durch intelligente Oberflächen

Ob Wasserstoff für Brennstoffzellen oder Medikamente – in molekularen Regalsystemen („MOFs“ für engl. Metal-Organic Frameworks) lässt sich allerhand unterbringen. Auch Metallpartikel für die Katalyse – wenn da nicht ein Haken wäre: Macht man die Fächer des Regals zu groß, entsteht darin bei der Herstellung automatisch ein zweites Regalsystem. Durch diesen „Wildwuchs“ wird die Größe der Fächer deutlich verringert. Bochumer Chemiker um Prof. Dr. Christof Wöll und Prof. Dr. Roland A. Fischer haben dieses gravierende Problem jetzt durch die Entwicklung einer alternativen Herstellungstechnik gelöst. Sie lassen nicht das ganze Molekularregal auf einmal entstehen, sondern bauen es Schicht für Schicht auf einer intelligenten organischen Oberfläche auf. So lassen sich auch Fächer bauen, die groß genug für die Metallpartikel sind. Die Forscher berichten in der aktuellen Ausgabe von NATURE Materials.

Fächer sind für Metalle zu klein

Die hochporösen MOFs bestehen meistens aus zwei verschiedenen Typen von Bausteinen. Dabei stecken molekulare, aus organischen Molekülen gebildete Streben in anorganischen Kreuzstücken, die Metallatome enthalten. Nach dem Mischen und Erhitzen entstehen dann durch Selbstorganisation die MOFs. Das weltweit große Interesse an diesen molekularen Regalsystemen rührt daher, dass sie mit unterschiedlichsten Objekten beladen werden können. „Das Spektrum reicht dabei von der Speicherung flüssigen Wasserstoffs in Pkw-Tanks bis hin zu Medikamentendepots“, erklärt Prof. Wöll. Auch für die Katalyse sind solche „löchrigen“ Materialien interessant. Dazu werden Metallpartikel in die Poren eingelagert, was allerdings eine gewisse Größe der Hohlräume erfordert. „In diesem Zusammenhang standen wir bisher vor einem fundamentalen Problem bei der Synthese der MOFs“, so Prof. Fischer. „Werden die Poren zu groß, wachsen gleichzeitig mehrere Regalsysteme auf einmal, und es entsteht ein ineinander verschachteltes Geflecht mehrerer Strukturen.“ Dadurch reduziert sich entsprechend die Größe der einzelnen Regalfächer.

Schicht für Schicht größere Fächer aufbauen

Dieses als Interpenetration (Durchdringung) bezeichnete Problem konnten die Forscher der Lehrstühle für Physikalische Chemie (Wöll) und Anorganische Chemie (Fischer) der Ruhr-Universität jetzt umgehen. Statt dem bisher üblichen Syntheseverfahren – Mischen der Substanzen und anschließendes Erhitzen – entwickelten sie ein neuartiges Verfahren, das als Flüssigphasenepitaxie bezeichnet wird. Dabei werden mit intelligenten Oberflächen beschichtete Substrate abwechselnd in Behälter getaucht, die jeweils nur eine Sorte der Regalbausteine enthalten. Die organischen Oberflächen sorgen dafür, dass nur ein einziges Regalsystem mit entsprechend großen Fächern entsteht, und Duplikate und damit das Durchdringen verhindert werden. „Damit steht der Weg zur Herstellung von Materialien mit deutlich größeren Poren als bisher offen“, freut sich Wöll. Zurzeit versuchen die Forscher, in die geräumigen Hohlräume Metallcluster einzulagern, die dann wiederum für die Katalyse und die Sensorik genutzt werden können.

Intelligente Oberflächen

Die intelligenten Oberflächen, die dafür sorgen, dass genau die gewünschten Regalverbindungen entstehen, lassen die Chemiker auf einfache Weise von selbst wachsen: Sie tauchen Metallsubstrate in Lösungen so genannter Organothiole ein, schwefelhaltiger organischer Moleküle. Die Schwefelatome werden mit einer chemischen Reaktion fest an das metallische Substrat gebunden und dienen so als Anker für die organischen Moleküle. Es entsteht ein molekularer Pelz, der als SAM (für engl.: self-assembled monolayer) bezeichnet wird. Auf der Oberfläche dieser SAMs können dann die Regalverbindungen kontrolliert aufwachsen – sogar deren Orientierung lässt sich durch die maßgeschneiderten SAMs vorgeben.

Titelaufnahme:
Osama Shekhah, Hui Wang, Markos Paradinas, Carmen Ocal, Björn Schüpbach, Andreas Terfort, Denise Zacher, Roland A. Fischer, and Christof Wöll: Controlling Interpenetration in Metal-Organic Frameworks by Liquid Phase Epitaxy. In: Nature Materials, 3.5.2009, DOI: 10.1038/NMAT2445

Externer Link: www.ruhr-uni-bochum.de

BibTip macht sich selbstständig

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Presseinformation des KIT (Karlsruhe Institute of Technology) vom 05.05.2009

Am KIT entwickelter Empfehlungsdienst für Bibliothekskataloge als Unternehmen ausgegründet

Finden ohne suchen: Das Recommendersystem BibTip erweitert Bibliothekskataloge um Empfehlungen, die es aus statistischen Auswertungen des Benutzerverhaltens erzeugt. Nun wurde der am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) entwickelte webbasierte Empfehlungsdienst als selbstständiges Unternehmen ausgegründet.

BibTip ist das Ergebnis eines von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Projekts über „Recommendersysteme für Meta-Bibliothekskataloge“. Die Partner dieses Projekts, nämlich die Universitätsbibliothek und das Institut für Informationswirtschaft und -management (IISM) des KIT, haben nun einen Kooperationsvertrag mit der neu aus der Universität ausgegründeten Firma BibTip geschlossen, um den Empfehlungsservice weiterzuentwickeln und auszubauen.

„Ich freue mich, dass es gelungen ist, durch die Ausgründung in Verbindung mit dem Kooperationsvertrag eine Organisationsstruktur für BibTip gefunden zu haben, die eine langfristige Orientierung über den Zeithorizont von befristeten Stellen hinaus ermöglicht“, sagt der Leitende Direktor der Bibliothek, Christoph-Hubert Schütte. Die Firma BibTip wird weiterhin eng mit dem Lehrstuhl Informationsdienste und elektronische Märkte von Professor Dr. Andreas Geyer-Schulz am IISM zusammenarbeiten, um neueste Forschungsergebnisse zu nutzen. Die Ausgründung des Recommenderservices ist ein typisches Beispiel für erfolgreich betriebene Innovation am KIT.

Ein Recommenderservice ist ein System, das zu einem gegebenen Objekt ähnliche Objekte ermittelt und empfiehlt. Bekannt sind die Empfehlungsdienste von Online-Shops („Kunden, die A gekauft haben, haben auch B gekauft“). Bei BibTip handelt es sich um ein verhaltensbasiertes Recommendersystem, das anonymisiert arbeitet. Es beobachtet das Verhalten der Benutzer von Online-Katalogen (OPACs), wertet es statistisch aus und erzeugt daraus automatisch Empfehlungen. „Entscheidend für die Empfehlungen sind Kombinationen von gesuchten Titeln“, erklärt der Gründer der Firma BibTip, Marcus Spiering. Die verwendeten Algorithmen wurden am IISM entwickelt. Die Universitätsbibliothek Karlsruhe setzt BibTip seit 2003 in ihrem Online-Katalog ein und hat umfangreiches Know-how zur katalogspezifischen statistischen Konfiguration und zum Vorverarbeiten der Daten für das Berechnen von Empfehlungen aufgebaut.

Inzwischen wird BibTip weltweit in Bibliothekskatalogen eingesetzt. Namhafte Anwender sind die Deutsche Nationalbibliothek, die Bayerische Staatsbibliothek, die Badische Landesbibliothek, die Württembergische Landesbibliothek und die Boston College Libraries. Darüber hinaus verwenden zahlreiche Unversitäts- und Hochschulbibliotheken im In- und Ausland BibTip. (or)

Externer Link: www.kit.edu