Archiv des Monats: August 2009

Schutzgene für Nervenzellen: Ein aktives Gehirn lebt länger

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Pressemitteilung der Universität Heidelberg vom 17.08.2009

Heidelberger Neurobiologen entdecken neuropro­tektives Genprogramm

Nervenzellen haben dann eine größere Überlebensfähigkeit, wenn durch Hirnaktivität ein spezielles genetisches Programm in Gang gesetzt wird. Dabei werden Schutzgene aktiviert, die das Überleben der Zellen deutlich verstärken. Das hat ein Team von Neurobiologen der Universität Heidelberg unter der Leitung von Prof. Dr. Hilmar Bading nachgewiesen. Die Forschungsergebnisse eröffnen neue Perspektiven für therapeutische Ansätze zur Behandlung degenerativer Erkrankungen des Nervensystems und belegen, dass ein „aktives Gehirn länger lebt“, so Prof. Bading. Sie wurden in der Fachzeitschrift PLoS Genetics veröffentlicht.

Das Absterben von Nervenzellen zum Beispiel als Folge von Alterungsprozessen oder der Alzheimerschen Erkrankung kann zu erheblichen Einschränkungen der Gedächtnisleistung führen – mit oft dramatischen Auswirkungen auf den Alltag und die Lebensqualität der Betroffenen. Prof. Bading und sein Team haben ein neuroprotektives Genprogramm entdeckt, das die Überlebensfähigkeit von Nervenzellen deutlich verstärkt. Das Programm wird von Nervenzellen selbst gesteuert und immer dann aktiviert, wenn Zellen von ihren Nachbarn im Nervenzellnetzwerk stimuliert werden. Angeschaltet wird der Schutzmechanismus durch Kalzium, das nach Aktivierung der Nervenzellen in diese einströmt, bis in den Zellkern vordringt und dort das Ablesen der Überlebensgene hochreguliert.
 
Im Alter und auch bei neurodegenerativen Erkrankungen ist, so vermutet Prof. Bading, dieser Kalzium-Schalter im Zellkern aufgrund eingeschränkter Gehirnaktivität nicht mehr voll funktionsfähig, was die Expression der aktivitäts-gesteuerten Überlebensgene vermindert und zum Absterben von Nervenzellen führt. „Unsere Forschungsergebnisse eröffnen einerseits neue Perspektiven für therapeutische Ansätze zur Behandlung degenerativer Erkrankungen des Nervensystems. Anderseits liefern sie die wissenschaftliche Grundlage für etwas, was wir eigentlich schon immer wussten: ein aktives Gehirn lebt länger“, betont der Heidelberger Wissenschaftler, der Geschäftsführender Direktor des Interdisziplinären Zentrums für Neurowissenschaften ist.

Originalveröffentlichung:
S.-J. Zhang, M. Zou, L. Lu, D. Lau, D.A.W. Ditzel, C. Delucinge-Vivier, Y. Aso, P. Descombes, H. Bading, Nuclear Calcium Signaling Controls Expression of a Large Gene Pool: Identification of a Gene Program for Acquired Neuroprotection Induced by Synaptic Activity, PLoS Genetics, August 14, 2009, doi:10.1371/journal.pgen.1000604

Externer Link: www.uni-heidelberg.de

Neue Hautkrebs-Therapie im Mausversuch erfolgreich

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Pressemitteilung der Universität Bonn vom 12.08.2009

Kombination dreier Verfahren bringt selbst Metastasen zum Verschwinden

Eine neue Kombinationstherapie kann augenscheinlich sogar gegen weit fortgeschrittenen Hautkrebs Erstaunliches ausrichten – zumindest in Mäusen. Das zeigt eine aktuelle Studie der Universität Bonn, die in der Zeitschrift Cancer Research erschienen ist (doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-0579). Die Forscher konnten selbst schwerkranke Tiere erfolgreich behandeln: Sowohl die Primär-Tumoren in der Haut als auch die Metastasen verschwanden vollständig. Eine Studie mit menschlichen Patienten steht noch aus.

Mit kombinierten Chemoimmuntherapien konnten in den USA bereits Menschen mit fortgeschrittenem Hautkrebs erfolgreich behandelt werden. Dies erfolgte jedoch im Rahmen von sehr aufwändigen und teueren wissenschaftlichen Studien. Diese sind derzeit weltweit nur an ganz wenigen Zentren möglich. Die Bonner Wissenschaftler haben nun eine neue Form von Chemoimmuntherapie entwickelt. Sie kombinierten dazu drei verschiedene Ansätze: Zunächst unterzogen sie die krebskranken Mäuse einer Chemotherapie. Im Anschluss spritzten sie den Tieren Killerzellen des Immunsystems in die Blutbahn, die Hautkrebszellen spezifisch erkennen können. Zusätzlich injizierten die Forscher künstlich hergestelltes Viren-Erbgut, um die natürliche Immunabwehr in Alarmbereitschaft zu versetzen. Alle Komponenten waren für den Erfolg der Therapie notwendig.

„Um erfolgreiche Kombinationstherapien zu finden, braucht man vor allem neue experimentelle Modelle, die die Situation beim Menschen simulieren“, erklärt der Bonner Hautkrebsforscher Professor Dr. Thomas Tüting. Hierzu haben die Bonner Forscher einen besonderen genetisch veränderten Mausstamm verwandt. Diese Tiere bekommen Melanome, die in ihrer Entstehung und Morphologie den menschlichen Tumoren verblüffend ähnlich sind. Bei der Behandlung waren alleinige Chemo- oder Immuntherapien weitgehend unwirksam. Durch ihre Dreierstrategie konnten die Forscher jedoch sowohl die Primär-Tumoren in der Haut als auch die Metastasen gezielt zerstören.

Tumor in die Zange genommen

Ein Schlüssel zum Erfolg war die Nutzung eines uralten körpereigenen Abwehrsystems: Normalerweise macht unser Immunsystem Krebszellen den Garaus. In vielen Fällen erkennt es jedoch die entarteten Tumorzellen nicht als Feind. Durch den Einsatz von künstlicher Erbsubstanz lassen sich diese Tumoren gewissermaßen enttarnen. „Wir nutzen dabei einen Abwehrmechanismus unseres Körpers gegen Viren“, sagt Professor Dr. Gunther Hartmann, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Pharmakologie. „Unsere Zellen erkennen das Erbgut von Viren mit Hilfe spezifischer Rezeptoren. Dies führt zur Aktivierung der körpereigenen Abwehr. Mit neuen Designer-Molekülen können wir diese Rezeptoren sowohl in Immunzellen als auch direkt in Tumorzellen gezielt stimulieren. Dieses neue Therapieprinzip nimmt Tumorzellen in die Zange und treibt sie in den Selbstmord.“

Gefährlichster Hauttumor

Der schwarze Hautkrebs, fachsprachlich auch „malignes Melanom“ genannt, bildet sehr schnell Tochtergeschwülste (Metastasen) in Lymphknoten und inneren Organen. Daher gilt er als der bösartigste Hauttumor. Lässt er sich chirurgisch entfernen, ist eine Heilung möglich. Im fortgeschrittenen Stadium versagen jedoch etablierte Behandlungsmethoden wie die Chemo- und Strahlentherapie. In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler weltweit untersucht, wie das Immunsystem zur Bekämpfung von Hautkrebszellen aktiviert werden kann. „Unsere Experimente in einem dem Menschen ähnlichen Tiermodell könnten uns helfen, diese neuen Therapieformen besser zu verstehen und zu vereinfachen“, meint Professor Tüting. Die klinische Entwicklung ist mit enormen Kosten verbunden und wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen.

Externer Link: www.uni-bonn.de

Traummaße mit der virtuellen Prüflehre

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Pressemitteilung der TU München vom 10.08.2009

Schnelle Qualitätssicherung mit dem Projektor

Qualitätskontrollen verursachen täglich große Kosten in Produktion und Entwicklung und verzögern die Konzeption von Prototypen erheblich. Wem es gelingt, Fertigungsfehler schneller zu erkennen, der gewinnt einen deutlichen Vorsprung. Ein Forscherteam der Technischen Universität München (TUM) untersuchte hierzu eine fabelhaft einfach klingende Idee: Sie erstellen digital das Bild eines perfekten Bauteils, projizieren es auf das Prüfobjekt und vergleichen Projektion und Realität. Doch was so simpel scheint, birgt so manche Tücke.

Maschinen, Möbel, oder Kinderspielzeug, die meisten Produkte unseres Alltags bestehen aus einer großen Zahl von Einzelteilen. Und wenn nur eines der Puzzleteile nicht exakt passt, funktioniert gar nichts mehr. In der Entwicklung muss das Zusammenspiel der Teile aufwändig geprüft werden, in der Produktion geraten im schlimmsten Fall die Fließbänder ins Stocken. Um Produktionsausfälle zu vermeiden, investieren Firmen viel Geld in die Qualitätssicherung und das mühsame Aussortieren mangelhafter Stücke bei Wareneingang und Produktion.

Umfassende Kontrollen erfordern entweder den Einsatz teurer Geräte oder zeitaufwendige Messungen von Hand. Im Zuge der manuellen Prüfung muss ein Mitarbeiter für jedes einzelne Bohrloch allein zweimal Maß nehmen, um Durchmesser und Abstand vom Rand zu bestimmen. Für Serienprodukte werden derzeit Matrizen, eine Art Negativ der jeweiligen Gegenstände, angelegt und die Einzelteile damit verglichen. Entwickler von Prototypen neuartiger Geräte arbeiten allerdings mit ganz individuellen Einzelteilen, für die sich eigene Matrizen nicht lohnen. Ein Forscherteam des Instituts für Werkzeugmaschinen und Betriebswissenschaften (iwb) der TU München bietet hier einen genialen Lösungsansatz: Ohne Lineal, Winkelmesser oder Matrize gleichen sie beliebige Gegenstände mit ihren Idealmaßen ab – und zwar im Handumdrehen.

Dafür verwendete das Team um Professor Dr.-Ing. Gunther Reinhart einen handelsüblichen Projektor und einen Rechner mit einer speziellen Software. Aus den vorhandenen Konstruktionszeichnungen erstellten die Wissenschaftler am Computer eine dreidimensionale Grafik des zu überprüfenden Bauteils, beispielsweise eines Befestigungsblechs. Diese projizieren sie auf das echte Bauteil. Dabei kommt jedes virtuelle Bohrloch auf dem entsprechenden realen Loch zum Liegen. Abweichungen zwischen Projektion und Objekt erkennt der Prüfer auf den ersten Blick Millimeter genau.

Doch ganz so einfach ist es nicht; einige praktische Hürden stellten sich den Wissenschaftlern in den Weg: Zur Erstellung der dreidimensionalen Grafik dienen den Forschern so genannte CAD-Daten (Computer Aided Design): „CAD-Daten sind die digitale, räumliche Beschreibung von Objekten. Sie spielen zum Beispiel auch für die Herstellung von Animationen in Kinofilmen eine wichtige Rolle,“ sagt Stefan Krug, Mitglied des Forscherteams am iwb. Die Projektion funktioniert aber nur auf einer ebenen Fläche, wie einer Kinoleinwand oder einem Computerbildschirm. Wird das erzeugte Abbild direkt auf ein dreidimensionales Objekt projiziert, entsteht dabei ein deutlich verzerrtes und damit unbrauchbares Bild. Mit der Entwicklung einer neuen Software räumten die Wissenschaftler dieses Hindernis aus dem Weg. Nach einmaliger Kalibrierung der Versuchsapparatur gleicht das Korrekturprogramm die Verzerrung der Projektion rechnerisch aus.

Die nächste Tücke stellen die unzähligen Möglichkeiten dar, wie ein Bauteil auf dem Tisch liegen könnte. Damit die Projektion aber am Ende mit dem Objekt übereinstimmt, müssen beide exakt gleich ausgerichtet sein. Dieses nicht triviale Problem lösten die Wissenschaftler durch Anwendung eines kommerziellen Softwarepakets. „Das Programm berechnet aus den Massedaten des Bauteils, wie Gewicht, Form und Schwerpunkt, wie dieses auf einem Tisch zu Liegen kommt, wenn die Schwerkraft ganz normal auf sie wirkt – niemals würde es beispielsweise auf einer Ecke stehen bleiben,“ erläutert Frédéric-Felix Lacour, der diese Anpassungen entwickelt hat. Dieses Verhalten wird auf das virtuelle Abbild übertragen, so dass dieses ebenfalls „flach liegt“, also gemäß der Schwerkraft ausgerichtet ist. Nun muss der Prüfer das reale Bauteil nur noch in der Ebene nach links oder rechts drehen, bis Projektion und Realität übereinstimmen.

Die Anwendung der TUM-Wissenschaftler ermöglicht teilautomatisierte und genaue Prüfungen innerhalb weniger Sekunden. In der Entwicklung neuer Geräte und der Qualitätskontrolle großer Lieferungen könnte diese Methode eine enorme Zeitersparnis bedeuten. Darüber hinaus könnte das Verfahren überall dort zum Einsatz kommen, wo virtuelle Daten mit der Realität verglichen werden.

Externer Link: www.tu-muenchen.de

Selbstheilende Oberflächen

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Mediendienst der Fraunhofer-Gesellschaft vom August 2009

Der Traum der Ingenieure von selbstheilenden Oberflächen rückt ein Stück näher in die Realität: Forscher haben eine galvanische Schicht hergestellt, in der nanometerkleine Kapseln stecken. Wird die Schicht verletzt, geben die Kapseln Flüssigkeit frei und reparieren den Kratzer.

Die menschliche Haut ist ein Phänomen: Kleine Kratzer und Schnitte heilen schnell ab, schon nach wenigen Tagen ist nichts mehr von der Schramme zu erkennen. Anders bei Werkstoffen, etwa Metallen: Hat die galvanische Schicht, die Metalle vor Korrosion schützt, einen Kratzer, ist der Rostschutz dahin. Ingenieure arbeiten daran, den Selbstheilungseffekt der Haut auf Werkstoffe zu übertragen. Die Idee, die dahinter steckt: In die galvanische Schicht sollen flüssigkeitsgefüllte Kügelchen mit eingebracht werden – gleichmäßig verteilt wie Rosinen in einem Kuchen. Wird die Oberfläche beschädigt, platzen die an dieser Stelle liegenden Kügelchen auf, die Flüssigkeit läuft heraus und »repariert« den Kratzer. Bisher scheiterten solche Vorhaben an der Größe der Kügelchen: Sie waren mit 10 bis 15 Mikrometern zu groß für die etwa 20 Mikrometer dicken galvanischen Schichten – die Kapseln veränderten die mechanischen Eigenschaften der Schicht.

Forscher des Fraunhofer-Instituts für Produktionstechnik und Automatisierung IPA in Stuttgart haben mit ihren Kollegen der Universität Duisburg-Essen ein Verfahren entwickelt, galvanische Schichten mit Nano-Kapseln herzustellen. Die Volkswagen-Stiftung finanziert das Projekt. Der Durchmesser der Kapseln beträgt nur einige hundert Nanometer, also fast eine Größenordnung kleiner als bisher. »Die Herausforderung liegt darin, die Kapseln beim Herstellen der galvanischen Schicht nicht zu beschädigen«, sagt Dr. Martin Metzner, Abteilungsleiter beim IPA. »Denn je kleiner die Kapseln, desto dünner und empfindlicher wird auch ihre Hülle. Die Elektrolyte, die man für diese galvanotechnischen Prozesse verwendet, sind chemisch recht aggressiv und können die Kapseln leicht zerstören.« Die Forscher mussten daher das Material der Kapselhülle und die verwendeten Elektrolyte aufeinander abstimmen.

In etwas anderer Art könnten die Schichten in mechanischen Lagern eingesetzt werden: Die Lagermaterialien sind üblicherweise galvanisch beschichtet. In diese Schicht lassen sich die Kapseln einlagern. Reicht der Schmierstoff im Lager kurzfristig nicht aus, wird ein Teil der Beschichtung abgetragen, die oben liegenden Kapseln platzen auf und geben Schmierstoff frei. Das Lager wird nicht beschädigt, wenn es kurzzeitig trocken läuft. Für Kupfer-, Nickel- und Zinkschichten haben die Forscher erste Schichten im Zentimetermaßstab hergestellt. Bis ganze Bauteile beschichtet werden können, dauert es nach Einschätzung des Experten noch eineinhalb bis zwei Jahre. Komplexere Systeme sollen folgen – etwa verschieden gefüllte Kapseln, deren Flüssigkeiten miteinander reagieren wie ein Zwei-Komponenten-Kleber.

Externer Link: www.fraunhofer.de

Ein Schalter für die Müllabfuhr

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Presseinformation der Max-Planck-Gesellschaft vom 10.08.2009

Max-Planck-Forscher klären auf, wie eine gezielte Formänderung die Stabilität von Proteinen und Tumorsuppressoren beeinflusst

Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist in höheren Organismen für den Abbau von zellulären Proteinen verantwortlich. Überflüssige oder deformierte Proteine werden in diesem Abbauweg zunächst durch eine Markierung mit dem kleinen Protein Ubiquitin gekennzeichnet, bevor sie anschließend im Proteasom, dem „Protein-Schredder“ der Zelle, abgebaut werden. Ausschlaggebend für den effizienten Abbau ist die Anzahl der angehängten Ubiquitin-Moleküle: werden viele Ubiquitin-Moleküle – häufig in Form einer Ubiquitin-Ubiquitin-Kette – angeheftet, so werden die so markierten Proteine dem Abbau zugeführt; werden jedoch nur ein oder wenige Ubiquitin-Moleküle angeknüpft, dann bleiben die Proteine der Zelle erhalten, sind aber in ihrer Funktion verändert. Fehler in diesem wichtigen Abbausystem können beim Menschen zu zahlreichen Krankheiten führen, u. a. zur Parkinson-Krankheit oder Krebs. In der neuesten Ausgabe von Nature Cell Biology (Vol 11 No 8, August 2009) berichten Dirk Siepe und Stefan Jentsch vom Max-Planck-Institut für Biochemie (Martinsried/München), dass Pin1, eine sogenannte cis/trans Prolyl-Isomerase, den Abbau von Proteinen, wie z.B. Tumorsuppressoren, reguliert.

Pin1 gehört zu einer Klasse von Proteinen, die aktiv die Faltung anderer Proteine beeinflussen können. Das Besondere an Pin1 ist, dass die Zielproteine wie bei einem Schalter in zwei Stellungen überführt werden können: „cis“ und „trans“ genannt. Dieser schalter-ähnliche Mechanismus wird in der Zell gezielt benutzt, um komplexe Prozesse zu steuern. Da Pin1 an Krankheitsbildern wie Alzheimer und Krebs beteiligt ist und auch direkt an das bekannte tumor-relevante Protein „p53“ bindet, sind Forschungen zu Pin1 hochaktuell und versprechen neue therapeutische Ansätze. Der genaue Mechanismus, wie Pin1 in diesen Prozessen wirkt, war bisher aber weitgehend unklar.

Dem Zellbiologen Stefan Jentsch und seinem Mitarbeiter Dirk Siepe ist es nun gelungen, die Arbeitsweise des „Pin1 Schalters“ aufzuklären: Pin1 entscheidet wie viele Ubiquitin-Moleküle an Pin1-Zielproteine angeheftet werden indem es die Konformität des Zielproteins in „cis“ oder „trans“ abändert. Ist Pin1 in der Zelle aktiv, so werden Pin1-Zielproteine nur mit einem oder wenigen Ubiquitinen markiert; ist Pin1 jedoch inaktiv, so werden viele Ubiquitin-Proteine in der Form einer Ubiquitin-Ubiquitin-Kette angeknüft. Damit entscheidet Pin1 schalterartig über die Lebensdauer einzelner Proteine.

Ausgehend von ihren Studien an dem Modellorganismus Hefe, bei der Pin1 lebensnotwendig ist, zeigte die Arbeitsgruppe vom Max-Planck-Institut auch, dass Pin1 von höchster Relevanz für die Tumorforschung ist. So fanden sie, dass bei hoher Pin1-Aktivität das Protein „p53“, das die Entstehung von Tumoren bei Menschen unterdrückt („Tumorsuppressor“), stabil ist und so schützend wirkt. Bei niedriger Pin1-Aktivität wird „p53“ jedoch mit vielen Ubiquitin-Molekülen verknüpft und damit vom Proteasom abgebaut. Somit erscheint es denkbar, dass eine gezielte pharmakologische Aktivierung von Pin1 die Entstehung von Tumoren unterdrücken könnte. [AK]

Originalveröffentlichung:
Dirk Siepe, Stefan Jentsch
Prolyl isomerase Pin1 acts as a switch to control the degree of substrate ubiquitylation
Nature Cell Biology (2009), 11: 967-972, doi: 10.1038/ncb1908

Externer Link: www.mpg.de