Pressemeldung der Universität Wien vom 11.05.2010

In Österreich leiden mehr als 800.000 Menschen an Angsterkrankungen, Frauen sind davon doppelt so häufig betroffen als Männer. Unter dem Begriff Angststörungen werden Symptome wie Schlafstörungen, mangelnde Konzentrationsfähigkeit und Erregung zusammengefasst. Herkömmliche Medikamente wie Antidepressiva oder Tranquilizer haben viele Nebenwirkungen und können innerhalb von Wochen zur Abhängigkeit führen. Ein ForscherInnenteam der Universität Wien synthetisiert auf Basis eines Naturstoffs aus Baldrian neuartige Wirkstoffe. Das gemeinsame Ziel von ChemikerInnen und PharmakologInnen ist es, angstlösende Arzneistoffe zu entwickeln, die besser verträglich sind und weniger unerwünschte Wirkungen haben. Aktuell erscheint nun ein Artikel dazu im British Journal of Pharmacology (BJP).

In der Volksmedizin wird Baldrian seit dem 18. Jahrhundert bei Symptomen wie Schlaflosigkeit, Stress, Reizbarkeit und Angstzuständen angewendet. Vor zwei Jahren zeigte das Team um Steffen Hering, Leiter des Departments für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien, erstmals, dass der Naturstoff Valerensäure aus dem Baldrian einen bestimmten Typ von sogenannten GABA(A)-Rezeptoren auf Nervenzellen stimuliert. Dadurch wird die Erregbarkeit von Nervenzellen gehemmt. In weiterführenden Untersuchungen wurde herausgefunden, dass Valerensäure eine angstlösende und schlaffördernde Wirkung hat.

Die in der Praxis häufig verordneten Benzodiazepine (ein bekannter Vertreter ist Valium®) führen schnell zur Abhängigkeit und verursachen unerwünschte Wirkungen, wie zum Beispiel Tagesmüdigkeit („hang over“), Gangunsicherheit und Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit. Das Team um Hering geht davon aus, dass die aus Baldrian gewonnene Valerensäure nur auf bestimmte Subtypen von GABA(A)-Rezeptoren wirkt. Daraus schließt Post-Doc Sophia Khom vom Department für Pharmakologie und Toxikologie folgendes: „Der große Vorteil dessen wäre, dass dadurch nur ganz bestimmte Hirnareale stimuliert werden, so weniger Nebenwirkungen entstehen und das Abhängigkeitspotential vermindert werden könnte.“

Gemeinsames Forschungsprojekt von PharmakologInnen und ChemikerInnen

In einem gemeinsamen Forschungsprojekt von Johann Mulzer, Professor am Institut für Organische Chemie der Universität Wien, und Steffen Hering, Leiter des Departments für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien, synthetisierte Jürgen Ramharter (Organische Chemie) nicht nur den Naturstoff Valerensäure, sondern stellte auch Derivate, d.h. von der Valerensäure abgeleitete Wirkstoffe, her. Die Pharmakologin Sophia Khom erklärt dazu: „Mehrere der synthetisierten Derivate sind im Vergleich zur Valerensäure deutlich stärker wirksam. Bei einer der neu synthetisieren Verbindungen war die Wirkung auf den Rezeptor mehr als doppelt so stark.“

Der Pharmakologe und Department-Leiter Steffen Hering ist überzeugt: „Wir sind auf einem guten Weg, auf Basis der Valerensäure neue, angstlösende Wirkstoffe zu finden, die für die Entwicklung von Arzneistoffen geeignet sind. Einige der bisher untersuchten Substanzen haben bereits eine deutlich stärkere Wirkung als der Naturstoff aus dem Baldrian selbst. Es ist nicht ausgeschlossen, dass wir unter den Derivaten auch Wirkstoffe finden, die bei Epilepsie eingesetzt werden können.“

Publikation:
British Journal of Pharmacology (BJP). Valerenic acid derivatives as novel subunit-selective GABA(A) receptor ligands – in vitro and in vivo characterization. S. Khom, B. Strommer, J. Ramharter, T. Schwarz, C. Schwarzer, T. Erker, G.F. Ecker, J. Mulzer, S. Hering.

Externer Link: www.univie.ac.at

Pressemitteilung der TU München vom 12.05.2010

Entscheidender Schritt des Spinnvorgangs aufgeklärt:

Fünfmal so reißfest wie Stahl und dreimal so fest wie die derzeit besten synthetischen Fasern: Spinnenseide ist ein faszinierendes Material. Doch niemand kann bisher die Super-Fäden technisch herstellen. Wie schafft es die Spinne, aus den im Inneren der Spinndrüse gespeicherten Spinnenseidenproteinen in Sekundenbruchteilen lange, hochstabile und elastische Fäden zu ziehen? Diesem Geheimnis sind Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) und der Universität Bayreuth (UBT) nun auf die Spur gekommen. In der aktuellen Ausgabe des renommierten Wissenschaftsjournals Nature stellen sie ihre Ergebnisse vor.

„Die hohe Elastizität und extreme Reißfestigkeit der natürlichen Spinnenseide erreichen selbst Fasern aus reinem Spinnenseiden-Protein bisher nicht,“ sagt Professor Horst Kessler, Carl-von-Linde-Professor am Institute for Advanced Study der TU München (TUM-IAS). Daher ist eine Schlüsselfrage bei der künstlichen Herstellung stabiler Spinnenseide-Fäden: Wie schafft es die Spinne, das Rohmaterial in der Spinndrüse in hoher Konzentration bereit zu halten und bei Bedarf in Bruchteilen einer Sekunde daraus einen reißfesten Faden zu ziehen? Thomas Scheibel, bis 2007 an der TU München, inzwischen Professor am Lehrstuhl Biomaterialien der Universität Bayreuth, ist dem Geheimnis der Spinnenseiden seit einigen Jahren auf der Spur.

Spinnenfäden bestehen aus Eiweißmolekülen, langen Ketten, die aus Tausenden von Aminosäure-Bausteinen aufgebaut sind. Röntgenstreuungsexperimente zeigen, dass sich im fertigen Faden Bereiche befinden, in denen mehrere Eiweißketten über stabile physikalische Bindungen miteinander vernetzt sind. Sie bewirken die Stabilität. Dazwischen befinden sich unvernetzte Bereiche, sie sind für die hohe Elastizität verantwortlich.

In der Spinndrüse herrschen ganz andere Verhältnisse: In einer wässrigen Umgebung lagern hier die Seiden-Proteine in hoher Konzentration und warten auf ihren Einsatz. Die für die festen Quervernetzungen verantwortlichen Bereiche dürfen sich dabei nicht zu nahe kommen, da sonst die Eiweiße augenblicklich verklumpen würden. Es musste also eine Art Speicherform dieser Moleküle geben.

Die sonst so erfolgreiche Röntgenstrukturanalyse konnte zur Aufklärung nichts beitragen, da sie nur Kristalle analysieren kann. Bis zu dem Moment, an dem der feste Faden entsteht, spielt sich jedoch alles in Lösung ab. Die Untersuchungsmethode der Wahl war daher die Kernmagnetische Resonanz-Spektroskopie (NMR). An den Geräten des Bayerischen NMR-Zentrums gelang es dem Biochemiker Franz Hagn aus der Arbeitsgruppe von Horst Kessler, die Struktur eines Regulationselements aufzuklären, das für die Bildung des festen Fadens verantwortlich ist. Zusammen mit Lukas Eisoldt und John Hardy aus der Gruppe von Thomas Scheibel konnte darüber hinaus die Wirkungsweise dieses Regulationselements aufgeklärt werden.

„Unter den Speicherbedingungen in der Spinndrüse sind immer zwei dieser Regulationsbereiche so miteinander verknüpft, dass die quervernetzenden Bereiche beider Ketten nicht parallel zueinander liegen können,“ erläutert Thomas Scheibel die Ergebnisse. „Die Vernetzung ist damit wirkungsvoll unterbunden.“ Die Eiweißketten lagern sich dann so zusammen, dass polare Bereiche außen sind und die Wasser abweisenden Teile der Kette innen. Dies stellt die gute Löslichkeit in der wässrigen Umgebung sicher.

Gelangen die so geschützten Proteine in den Spinnkanal, finden sie dort eine völlig andere Salzkonzentration und -zusammensetzung vor. Die beiden Salzbrücken der Regulatordomäne werden dadurch instabil und die Kette kann sich entfalten. Durch die Strömung im engen Spinnkanal treten zudem starke Scherkräfte auf. Die langen Eiweißketten werden parallel zueinander ausgerichtet, und nun liegen auch die für die Quervernetzung verantwortlichen Bereiche direkt nebeneinander. Ein stabiler Spinnenseidenfaden entsteht.

Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass der von uns entdeckte molekulare Schalter am C-terminalen Ende der Eiweißkette sowohl für die sichere Lagerung als auch für den Faserbildungsprozess von entscheidender Bedeutung ist,“ sagt Franz Hagn. Eine wichtige Grundlage für diese Ergebnisse schuf eine Kooperation der Arbeitsgruppe um Thomas Scheibel mit dem Team von Professor Bausch am Physik-Department der TUM. Dort wurde ein künstlicher Spinnkanal in Mikrosystemtechnologie entwickelt. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen arbeiten die Bayreuther Wissenschaftler inzwischen im Rahmen eines BMBF-Verbundprojektes zusammen mit Industrieunternehmen mit Hochdruck an der Entwicklung eines biomimetischen Spinnapparates. Anwendungen gäbe es viele, vom resorbierbaren Nahtmaterial für Operationen bis hin zu technischen Fasern für den Automobilbereich.

Die Arbeiten wurden unterstützt durch Bereitstellung von Messzeit am bayerischen NMR-Zentrum, durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), den Exzellenzcluster Center for Intergrated Protein Science Munich (CIPSM) sowie durch das Institute for Advanced Study der TU München, an dem Horst Kessler nach seiner Emeritierung als Senior Fellow arbeitet. Franz Hagn wird gefördert vom Bayerischen Elitenetzwerk CompInt, Mitautor John G. Hardy von der Alexander von Humboldt Stiftung.

Original-Publikation:
A conserved spider silk domain acts as a molecular switch that controls fibre assembly,
Franz Hagn, Lukas Eisoldt, John G. Hardy, Charlotte Vendrely, Murray Coles, Thomas Scheibel, Horst Kessler
Nature, 13. Mai 2010, DOI: 10.1038/nature08936

Externer Link: www.tu-muenchen.de

Pressemitteilung der Universität Bonn vom 07.05.2010

Forscher stellen Syntheseverfahren für Wirkstoffe gegen Schlaganfall und Krebs vor

Wissenschaftler der Universität Bonn stellen in der aktuellen Ausgabe von „Nature Protocols“ eine Art Kochrezept für neue Medikamente vor. Mit der von ihnen optimierten Methode wird die Herstellung bestimmter Schlüsselpharmaka viel einfacher und effizienter. Die Forscher konnten so bereits Wirkstoffe entwickeln, die irgendwann einmal gegen Schlaganfälle oder Herzinfarkte zum Einsatz kommen könnten. Die Publikation (doi: 10.1038/nprot.2010.63) schaffte es sogar auf die Titelseite der Zeitschrift.

Ein schnöder Textilfarbstoff mausert sich gerade zu einem neuen Hoffnungsträger der Pharmabranche. Die Rede ist vom so genannten  Reactive Blue 2, das als Leitsubstanz für zahlreiche neue Wirkstoffe gilt. Um daraus Medikamente zu entwickeln, muss man die Farbstoffe jedoch abwandeln. Und gerade daran haperte es bislang.

Abhilfe verspricht das „Kochrezept“, das Dr. Younis Baqi und Professorin Dr. Christa E. Müller vom Pharmazeutischen Institut der Uni Bonn jetzt in den renommierten „Nature Protocols“ vorgestellt haben. Die Forscher haben eine Synthesemethode durch den Einsatz von Mikrowellen so optimiert, dass sich die Farbstoffe nun schneller und vor allem mit höherer Ausbeute modifizieren lassen.

Sie konnten so bereits Wirkstoffe entwickeln, die sich an bestimmte Rezeptoren der Blutplättchen heften und diese so daran hindern zu verklumpen. „Möglicherweise eignen sich diese Substanzen, um Blutgerinnsel zu lösen oder bereits ihre Entstehung zu verhindern“, hofft Müller. Bis sie sich zur Herzinfarkt- oder Schlaganfall-Vorsorge einsetzen lassen, werden aber noch Jahre vergehen. Andere Farbstoff-Derivate könnten langfristig eventuell in der Krebstherapie zum Einsatz kommen. (Frank Luerweg)

Externer Link: www.uni-bonn.de