Presseinformation der Universität Göttingen vom 30.07.2012

Schallumwandlung: Göttinger Neurobiologen entdecken verantwortliches Protein

(pug) Treffen Schallwellen im Ohr auf eine Sinneszelle, werden sie dort durch spezialisierte Ionenkanäle, die sich öffnen und schließen, in elektrische Nervensignale umgewandelt. Wissenschaftler der Universität Göttingen haben nun ein Protein entdeckt, ohne dass sich diese Ionenkanäle nicht öffnen und schließen lassen. Damit könnte dieses Protein verantwortlich sein für die Fähigkeit zu hören. Die Untersuchungen fanden im Rahmen des Sonderforschungsbereichs „Molekulare Mechanismen Sensorischer Verarbeitung“ in der Abteilung Zelluläre Neurobiologie statt. Die Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Nature Neuroscience veröffentlicht.

Die Wissenschaftler untersuchten am Beispiel der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, die mit ihrer Antenne hört, wie die Schallumwandlung im Ohr funktioniert. An den Ionenkanälen sitzen winzige Federn, die Schwingungen durch Schallwellen direkt auf die Kanäle übertragen: Schwingt die Fliegenantenne im Schallfeld, öffnen und schließen sich die Ionenkanäle. Umgekehrt führt das Öffnen und Schließen der Kanäle wiederum dazu, dass sich die Antenne bewegt. Die Forscher nutzten die von den Kanälen verursachten Antennenbewegungen nun aus, um genetische Defekte in der Kanalfunktion aufzuspüren. Dabei stießen sie auf ein Protein, ohne dass sich die Kanäle nicht mehr öffneten und schlossen. Nach dem Wiedereinsetzen des Proteins funktionierten die Kanäle wieder, bei einer reduzierten Proteinmenge funktionierte nur ein Teil der Kanäle.

„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass der Verlust dieses Proteins gezielt den Feder-Kanal-Komplex in Hörzellen durchtrennt“, erläutert der Erstautor der Studie, Thomas Effertz. „Die molekulare Identifizierung dieses Komplexes gilt als heiliger Gral der Hörforschung, und jetzt haben wir diesen im Fliegenohr aufgespürt.“ Das Protein wird TRPN1 oder NompC genannt und kommt in den Hörsinneszellen von Insekten, Fliegen und Fröschen vor. Die Wissenschaftler vermuten, dass es sowohl die Feder als auch den entsprechenden Ionenkanal bildet. Um diese Annahme zu testen, wollen sie die Feder des TRPN1-Ionenkanals nun in weiteren Untersuchungen mit genetischen Tricks verändern und sie beispielsweise steifer und weicher machen.

Originalveröffentlichung:
Thomas Effertz et al. Direct gating and mechanical integrity of Drosophila auditory transducers require TRPN1. Nature Neuroscience (2012). Doi: 10.1038/nn.3175.

Externer Link: www.uni-goettingen.de

Pressemeldung der Universität Erlangen-Nürnberg vom 19.07.2012

Membranlipid PI4P reguliert Körperzellen

Forscher der Universität Cambridge (Großbritannien) und der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) haben nachgewiesen, dass das Membranlipid PI4P bei der Regulation der Innenseite der Zellmembran eine deutlich größere Rolle spielt als bislang angenommen. Die Ergebnisse haben die Forscher jetzt im Wissenschaftsmagazin „Science“ veröffentlicht.

Die Hülle aller Zellen des Körpers, die sogenannte Zellmembran, trennt das Zellinnere von ihrer Umgebung. Sie kontrolliert den Austausch von Substanzen über Signalwege und damit die Zusammensetzung im Zellinneren. Diese Signalwege werden beispielsweise benutzt, um die Kontraktionskraft des Herzmuskels oder die Freisetzung von Insulin zu steuern.

In der Zellmembran finden sich negativ geladene Komponenten, wie Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat [PI(4,5)P2], das eine wichtige Rolle bei der Weiterleitung extrazellulärer Signale in die Zelle spielt. Bei der Herstellung von PI(4,5)P2 entsteht auch PI4P – ein Membranlipid, dem bislang nur der Status eines Zwischenproduktes eingeräumt wurde.

Eine Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Robin Irvine von der University of Cambridge (Großbritannien) konnte in Experimenten erstmals einen klaren Unterschied in der Funktion dieser beiden Substanzen nachweisen: Es ließen sich Bindungspartner finden, die vorwiegend mit einem der beiden Membranlipide reagieren. Zudem zeigte sich, dass die Herstellung von PI(4,5)P2 weniger von PI4P abhängt als bisher angenommen. Zugleich ergaben sich Hinweise darauf, dass das PI4P die Funktion des PI(4,5)P2 zumindest teilweise übernehmen kann.

Zu den von Dr. Gerald Hammond durchgeführten Experimenten konnte der Erlanger Forscher Dr. Michael Fischer einen wichtigen Puzzlestein beisteuern: Einige Ionenkanäle in der Zellmembran, die unter anderem der Übertragung von Schmerz- und Temperaturreizen dienen, benötigen PI(4,5)P2 und PI4P für ihre ordnungsgemäße Funktion. Überraschend ist, dass die Membranlipide hierbei unterschiedliche Aufgaben wahrnehmen. „Insgesamt erscheinen beide Substanzen in ihrer Regulationsfunktion deutlich unabhängiger als bisher angenommen“, erklärt Michael Fischer.

Eine selektive Beeinflussung dieser Substanzen und die Entwicklung entsprechender Medikamente sind nach gegenwärtigen Erkenntnissen prinzipiell möglich. Da jedoch sehr viele Körperfunktionen von PI(4,5)P2 und PI4P gesteuert werden, sind weitere Forschungsprojekte nötig, um in Zukunft praktische Einsatzmöglichkeiten zu finden. Die Ergebnisse wurden im international renommierten Wissenschaftsmagazin Science (DOI: 10.1126/science.1222483) veröffentlicht.

Externer Link: www.uni-erlangen.de

Presseinformation der LMU München vom 18.07.2012

Die erbliche Augenkrankheit Retinitis pigmentosa führt häufig zur Erblindung, da Sinneszellen der Netzhaut degenerieren. Eine neue Gentherapie verspricht Hoffnung: Bei Mäusen war eine deutliche Besserung langfristig nachweisbar.

In Deutschland leiden etwa 20 000 Menschen unter Retinitis pigmentosa (RP). Die Krankheit beginnt meist im Jugendalter mit Nachtblindheit. Im weiteren Krankheitsverlauf engt sich das Gesichtsfeld immer weiter ein, oft werden die Betroffenen blind. Ursache der RP ist die Degeneration der Fotorezeptoren der Netzhaut: zunächst der Stäbchen, die dem Sehen bei geringer Helligkeit dienen und anschließend der sehr lichtempfindlichen Zapfen, die für die Farbwahrnehmung notwendig sind.

Problemfall Fotorezeptor

Mutationen in über 50 Genen können die Krankheit auslösen. Für bestimmte Formen der Erkrankung existieren bereits Erfolg versprechende Ansätze für Gentherapien. „Es gibt aber bisher keine effiziente Behandlungsmöglichkeit bei direkt betroffenen Fotorezeptoren, was die häufigsten Ursache ist“, sagt der LMU-Pharmakologe Stylianos Michalakis, der nun gemeinsam mit der Biologin Regine Mühlfriedel von der Augenklinik der Universität Tübingen eine Gentherapie bei Mutationen bestimmter Ionenkanäle der Stäbchen entwickelte.

„Die sogenannten CNG-Kationenkanäle in der Plasmamembran der Stäbchen spielen eine entscheidende Rolle für die Wahrnehmung von Licht“ erklärt Mühlfriedel. Aufgebaut sind die Kanäle aus vier Untereinheiten, eine davon ist das große Transmembranprotein CNGB1. Mäuse, bei denen das CNGB1-Gen deaktiviert wurde, zeigen einen ähnlichen Krankheitsverlauf wie menschliche Patienten und werden im Alter von etwa einem Jahr blind.

Therapie mit Langzeiteffekt

Durch den Einsatz sogenannter AAV-Gentransfervektoren gelang es den Wissenschaftlern, ein therapeutisches Gen in die Retina von Mäusen mit defektem CNGB1-Gen einzuschleusen –  und tatsächlich konnte dadurch die Produktion von CNGB1 wieder aktiviert werden und die Stäbchen reagierten wieder auf Lichtreize. „Besonders wichtig ist, dass das Gehirn der therapierten Mäuse die neuen Informationen auch korrekt verarbeitet, was wir mit einem Sehtest nachweisen konnten“, betont Michalakis.

Neben seiner Effizienz zeichnet sich der neue Ansatz auch durch seine lang anhaltende Wirkung aus: Auch ein Jahr nach Therapiebeginn war der positive Effekt im behandelten Teil der Netzhaut noch deutlich nachzuweisen. Die Ergebnisse der Münchener und Tübinger Gemeinschaftsarbeit sind daher ein weiterer Meilenstein auf dem Weg zur Entwicklung und klinischen Anwendung einer Gentherapie degenerativer Netzhauterkrankungen auch beim Menschen. (göd)

Publikation:
Hum. Mol. Gen., 16. Juli 2012

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