Presseinformation der LMU München vom 06.04.2017

Viele Chemokine schließen sich als Duo zusammen. Wie präzise diese Signalmoleküle dann Immunzellen zu ihrem Einsatzort lotsen können, haben LMU-Mediziner analysiert. Möglicherweise ergibt sich daraus ein Ansatzpunkt für neue Therapien.

Chemokine sind kleine Signalproteine, die Zellen an bestimmte Orte innerhalb des Körpers locken. Insbesondere lotsen sie Immunzellen in infizierte oder verletzte Gewebe. Die Zellen folgen dabei gleichsam einem Anstieg der Chemokin-Konzentration hin zum Ort mit der größten Chemokin-Dichte. Chemokine sind daher an Entzündungsreaktionen beteiligt, mit denen die Körperabwehr Schädigungen bekämpft. Sie spielen unter anderem auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Atherosklerose, die auf chronischen Gefäßentzündungen beruht. Forscher um die LMU-Mediziner Professor Christian Weber und Dr. Philipp von Hundelshausen haben nun erstmals systematisch untersucht, ob und wie Interaktionen zwischen unterschiedlichen Chemokinen deren Funktionen beeinflussen, und ihre Ergebnisse im Fachmagazin Science Translational Medicine veröffentlicht.

Viele Chemokine schließen sich zu Dimeren zusammen, das heißt sie bilden Zweierverbünde. Die Interaktion zwischen diesen Partnern kann deren Funktion potenziell verstärken oder hemmen. Deshalb könnten sogenannte Heterodimere, bei denen sich zwei verschiedene Chemokine zusammengeschlossen haben, auch ein interessantes Ziel für neue Therapien gegen akute und chronische Entzündungen sein. „Bisher war allerdings nur ein einziges Heterodimer ausreichend charakterisiert, das sich für eine therapeutische Intervention mit Peptiden eignet. Diese Chemokine verstärken gemeinsam die Einwanderung Atherosklerose-fördernder Monozyten in entzündete Gefäßwände“, sagt Weber.

Die Wissenschaftler haben nun erstmals systematisch alle möglichen Interaktionen zwischen den etwa 50 bekannten Chemokinen kartiert und untersucht, ob weitere Heterodimere funktionell relevant und möglicherweise therapeutisch beeinflussbar sind. Mithilfe aufwändiger Struktur-Funktions-Analysen und transgener Mausmodelle konnten die Forscher nachweisen, dass insbesondere solche Chemokine interagieren, die im Rahmen einer Entzündungsreaktion gebildet werden. Dabei machten die Forscher zwei Arten des Zusammenschlusses aus, die sich strukturell unterscheiden. Die entsprechenden Dimere werden als CC- bzw. CXC-Dimere bezeichnet. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese beiden Subtypen unterschiedliche Wirkungen haben: Dimere vom CC-Typ verstärken die Chemokin-Wirkung. Im Mausmodell fördern sie die Entstehung von akuten Lungenentzündungen und Atherosklerose. Dimere vom CXC-Typ dagegen hemmen die chemokine Wirkung. Die Bildung spezifischer Chemokin-Heterodimere ermöglicht dem Organismus somit eine fein austarierte Steuerung der Chemokinaktivität“, sagt von Hundelshausen.

„Wir konnten im Rahmen der Studie die Atherosklerose- und Lungenentzündungen-fördernde Wirkung von CC-Heterodimeren, aber auch die Blutplättchenaggregation und damit die Thromboseneigung, die durch CXC-Dimere gefördert wird, mithilfe synthetischer Peptide spezifisch hemmen“, sagt Weber. Solche Peptide könnten demnach die Basis für die Entwicklung neuer Therapeutika bilden.

Publikation:
Science Translational Medicine 2017

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Pressemeldung der TU Graz vom 22.03.2017

Ein Forscherteam der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz hat einen Wirkstoff entwickelt, der Fettleibigkeit reduziert und Typ-II-Diabetes sowie nicht-alkoholische Fettleber verhindern kann.

Laut der Weltgesundheitsorganisation WHO sind rund 1,9 Milliarden Menschen weltweit übergewichtig. 75 Prozent von ihnen leiden unter einer nicht-alkoholischen Fettleber, 400 Millionen haben Typ-II-Diabetes. Neben den psychosozialen Auswirkungen von Fettleibigkeit führen vor allem deren Folgeerkrankungen zu einer starken Einschränkung der Lebensqualität und -dauer. Wissenschafterinnen und Wissenschafter der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz haben nun einen Wirkstoff entwickelt, der Fettleibigkeit reduziert und Typ-II-Diabetes sowie nicht-alkoholische Fettleber verhindern kann. Die Forschungsergebnisse der Arbeitsgruppen von Rudolf Zechner, Robert Zimmermann, beide Uni Graz, und Rolf Breinbauer von der TU Graz wurden im renommierten Fachmagazin Nature Communications veröffentlicht.

Insulinresistenz als Vorstufe zu Typ-II-Diabetes

Einer der Hauptgründe für die Entstehung von stoffwechselbedingten Erkrankungen, die mit Adipositas in Verbindung gebracht werden, ist ein erhöhter Fettsäurespiegel im Blut. Diese Lipide werden durch die Aktivität eines Enzyms namens Adipose Triglyceride Lipase, kurz ATGL, aus dem gespeicherten Fett des Fettgewebes freigesetzt. „Bei Übergewicht verhindern übermäßig ins Blut freigesetzte Fettsäuren die Aufnahme von Glucose in den Muskel und ins Fettgewebe. Es entsteht eine sogenannte Insulinresistenz, einer Vorstufe von Typ-II-Diabetes“, erklärt Martina Schweiger, Erst- und korrespondierende Autorin der Publikation. Außerdem kommt es zum erhöhten Einstrom von Fettsäuren in Gewebe, dessen primäre Funktion nicht die Speicherung von Lipiden darstellt – etwa in die Leber. Durch die Anhäufung von Triglyzeriden in diesem Organ wird seine Funktion gestört, die Konsequenz ist eine nicht-alkoholische Fettleber.

Kein ATGL, keine Insulinresistenz

„Da die ATGL die Menge an freigesetzten Fettsäuren ins Blut bestimmt, haben wir uns vorgenommen, dieses Enzym zu inhibieren, um die metabolischen Folgen von Übergewicht zu behandeln“, so Schweiger. Bereits 2013 gelang es den Arbeitsgruppen von Zimmermann und Breinbauer, ein Molekül mit dem Namen Atglistatin zu synthetisieren, das die Aktivität der ATGL unterbindet. In ihrer neuen Studie charakterisiert die Forschergruppe jetzt die Wirkung dieses Hemmstoffes Atglistatin im Tiermodell. „Durch das Ausschalten der ATGL konnten wir die Insulinresistenz und die Entstehung der nicht-alkoholischen Fettleber vollständig verhindern. Außerdem kam es zu einer Gewichtsreduktion trotz fettreicher Nahrung“, schildert Schweiger.

Entscheidend war die Erkenntnis, dass ATGL nicht komplett unterbunden werden darf. „Hemmt man ATGL vollständig, führt das zwar ebenso zu einer Verbesserung der Adipositas und der Insulinresistenz, jedoch kommt es zu einer Verfettung des Herzens, die tödlich enden kann“, unterstreicht die Forscherin. Eine vorübergehende Hemmung hat jedoch keinerlei schädliche Nebenwirkungen. „Durch Aufnahme des Wirkstoffes Atglistatin ist das Enzym für sechs Stunden abgestellt. Nach dieser Zeit baut der Körper den Hemmstoff auf natürlichem Weg ab. Danach nimmt ATGL seine Arbeit wieder auf“, erklärt Schweiger.

Die Publikation ist ein weiteres Beispiel für die erfolgreiche Kooperation der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz in den Naturwissenschaften, NAWI Graz. (Gerhild Kastrun)

Originalpubliktion:
Nature Communictions.
M. Schweiger, M. Romauch, R. Schreiber, G. Grabner, S.Hütter, P. Kotzbeck, P. Benedikt, T. Eichmann, S. Yamada, O. Knittelfelder, C. Diwoky, C. Doler, N. Mayer, W. De Cecco, R. Breinbauer, R. Zimmermann, & R. Zechner: Pharmacological Inhibition of Adipose Triglyceride Lipase Corrects High-Fat Diet-induced Insulin Resistance and Hepatosteatosis in Mice.
DOI: 10.1038/NCOMMS14859

Externer Link: www.tugraz.at

Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 16.02.2017

Biomarker sind biologische Merkmale, die Ärzten oder Forschern Hinweise auf den Gesundheitszustand oder Erkrankungen eines Patienten geben können. Große Hoffnungen setzen Wissenschaftler auf einen neuen Typ von Biomarkern, sogenannte microRNAs. Diese kurzen Ribonukleinsäure-Moleküle zeichnen sich durch eine sehr hohe Stabilität aus. Forscher der Universität des Saarlandes, der Universität Luxemburg und des Forschungszentrums EURAC Research in Bozen haben nun festgestellt, dass solche microRNAs noch nach 5300 Jahren stabil sein können. Sie wiesen die Moleküle in der berühmten Gletschermumie „Ötzi“ nach.

Die im Jahr 1991 in den Ötztaler Alpen in Südtirol gefundene Gletschermumie ist nicht nur unter Namen wie „Der Mann aus dem Eis“ und „Ötzi“ bekannt, es existieren auch eine Reihe wissenschaftlich gesicherte Fakten: Durch bildgebende Verfahren weiß man von seinen Abnutzungserscheinungen an der Lendenwirbelsäule und einer tödlichen Pfeilwunde an der linken Schulter. Analysen seines Erbgutes (DNA) zeigten, dass Ötzi keinen Milchzucker verdauen konnte, braune Augen und die Blutgruppe 0 hatte. Nun liegt auch eine Studie über die microRNAs des Ötzi vor. MicroRNAs sind sehr kleine Stücke der Ribonukleinsäure (RNA) und spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Genen.

Obwohl diese Moleküle im Gewebe sehr stabil sind, war bis zu der aktuellen Studie unklar, ob sie auch über Zeiträume von mehreren tausend Jahren in menschlichen Geweben nachgewiesen werden können. Daher nahmen sich die Professoren Andreas Keller und Eckart Meese von der Universität des Saarlandes, Stephanie Kreis von der Universität Luxemburg sowie Professor Albert Zink und Frank Maixner von EURAC Research in Bozen der Herausforderung an. Sie analysierten nicht nur Gewebeproben des Mannes aus dem Eis, sondern auch die einer Mumie eines im Ersten Weltkrieg gefallenen Soldaten.

„Unsere Untersuchung liefert den Beweis, dass wir microRNA sogar noch nach mehreren tausend Jahren analysieren können“, erklärt Andreas Keller, Professor für Klinische Bioinformatik an der Universität des Saarlandes, der die die Studie koordinierte. Dabei untersuchten die Wissenschaftler Proben aus der Haut, dem Magen und dem Mageninhalt des Ötzi. „Es war eine Herausforderung, dieses genetische Material in nennenswerten Mengen und ausreichender Qualität aus den mumifizierten Gewebeproben zu extrahieren und es mit neusten, sehr exakten Methoden zu messen und zu quantifizieren”, berichtet Stephanie Kreis, die an der Universität Luxemburg die microRNAs isoliert hat. So habe man einige Moleküle gefunden, die vorwiegend in diesem alten Gewebe vorhanden sind. Umgekehrt konnten einige der Biomarker, bekannt aus der heutigen Zeit, bei Ötzi nicht nachgewiesen werden.

Laut Professor Zink von EURAC Research sind die microRNAs die nächste wichtige Molekülklasse, die bei Ötzi umfassend untersucht wurde. Professor Meese, Leiter des Instituts für Humangenetik an der Universität des Saarlandes, betont, dass die Stabilität dieser Biomarker auch für die heutigen Menschen wichtig sei. „Sie ist entscheidend für die Anwendung in der Klinik“, erklärt Meese. „Es ist offensichtlich, dass das Potenzial von microRNA viel größer ist, als wir bisher gedacht haben. Wir wissen noch nicht genug darüber, wie diese Moleküle spezifische Gene, ganze Genfamilien oder auch biochemische Reaktionswege beeinflussen. Wenn wir das noch mehr erforschen, können microRNAs eventuell zu neuen Stars in der Therapie werden. Bis dahin ist jedoch noch sehr viel zu tun“, lautet das Fazit von Professor Keller.

Externer Link: www.uni-saarland.de

Medieninformation der Universität Innsbruck vom 16.02.2017

Bei der Therapie von posttraumatischen Belastungsstörungen wird unter anderem versucht, erlernte Furchtreaktionen einzudämmen. Forscher der Universität Innsbruck und der Medizinischen Universität Innsbruck haben nun gemeinsam mit amerikanischen Kollegen einen Genregulator ausfindig gemacht, der eine entscheidende Rolle spielt, wenn die Furcht erfolgreich ausgelöscht wird.

Angst-, Trauma- und belastungsbezogene Störungen sind mit einer verminderten Fähigkeit verbunden, erlernte Furchtreaktionen einzudämmen. Dazu ist zum Beispiel „Furchtextinktion“ nötig, ein zentraler Lern-Mechanismus der Expositionstherapie. „Eine vielversprechende Möglichkeit zur Weiterentwicklung der Angsttherapie besteht darin, dieses neue Lernen zu fördern“, sagt Nicolas Singewald vom Institut für Pharmazie der Universität Innsbruck. So sollen die relativ hohen Rückfallquoten reduziert und die Angstsymptomatik langfristig abgeschwächt werden. „Eine neuartige Möglichkeit dazu bietet sich in einer verbesserten Regulation Lern-assoziierter Mechanismen“, erklärt Singewald.

Im Rahmen des Spezialforschungsbereichs zu chronischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (SFB-F44) ist es den Forschungsgruppen von Nicolas Singewald an der der Universität Innsbruck und von Alexander Hüttenhofer am Biozentrum der Medizinischen Universität Innsbruck in Zusammenarbeit mit einer amerikanischen Forschungsgruppe nun gelungen, eine sogenannte microRNA mit dem Namen miR-144 als wichtigen Genregulator ausfindig zu machen, der bei einer erfolgreichen Furchtextinktion eine entscheidende Rolle spielt. „MicroRNAs sind 21 bis 23 Nukleotid lange Ribonukleinsäuren, die als genetische Schalter in der Zelle wirken und somit die Expression von Genen steuern können“, erklärt Nicolas Singewald. Sein Doktorand Conor Murphy konnte in dieser Studie zeigen, dass die Überexpression von miR-144 in Mäusen, die ähnlich wie Angstpatienten eine eingeschränkte Fähigkeit zur Furchtextinktion aufweisen, dieses Defizit normalisiert und zudem einen Schutz vor dem Wiederauftreten von Angstzuständen bewirkt.

Die im angesehenen Fachmagazin Biological Psychiatry kürzlich veröffentlichten Untersuchungen zeigen, die fundamentale Rolle von miR-144 bei der Verminderung von Angszuständen im Mausmodel auf. Die gewonnenen Daten implizieren gleichzeitig die Möglichkeit, in der Zukunft diese miRNA als Zielmolekül in der Behandlung von Posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) und ähnlichen Erkrankungen zu verwenden.

Der Spezialforschungsbereich „Chronische Erkrankungen des zentralen Nervensystems“ (SFB-F44) setzt sich aus neun Arbeitsgruppen zusammen, wobei zwei Gruppen Teil der Universität Innsbruck sind, fünf der Medizinischen Universität Innsbruck angehören und je eine Arbeitsgruppe in Salzburg und Deutschland beheimatet ist. Geleitet wird der Spezialforschungsbereich von Jörg Striessnig von der Abteilung für Pharmakologie und Toxikologie des Instituts für Pharmazie der Universität Innsbruck und seiner Stellvertreterin Nadia Stevanova von der Universitätsklinik für Neurologie an der Medizinischen Universität Innsbruck.

Publikation:
MicroRNA-Mediated Rescue of Fear Extinction Memory by miR-144-3p in Extinction-Impaired Mice. Murphy CP, Li X, Maurer V, Oberhauser M, Gstir R, Wearick-Silva LE, Viola TW, Schafferer S, Grassi-Oliveira R, Whittle N, Hüttenhofer A, Bredy TW, Singewald N. Biol Psychiatry. DOI: 10.1016/j.biopsych.2016.12.021

Externer Link: www.uibk.ac.at

Presseinformation der LMU München vom 07.02.2017

Ethambutol gehört seit Langem zur Standardtherapie gegen Tuberkulose. LMU-Forscher zeigen jetzt im Detail, wie das Antibiotikum auf die Erreger wirkt: Es hemmt spezifisch ihr Längenwachstum.

Weltweit gesehen gehört die Tuberkulose zu den zehn häufigsten Todesursachen, Jahr für Jahr sterben 1,5 Millionen Menschen an der Infektion, die zumeist die Lungen befällt. Die Therapie ist aufwendig und langwierig. TB-Patienten müssen über viele Monate hinweg Antibiotika nehmen, eine Substanz allein reicht nicht, üblich sind Kombinationen von bis zu vier Mitteln. Eines davon ist Ethambutol. Es ist schon lange im Einsatz, doch wie genau es wirkt, war bislang nicht bekannt. Ein Team um Marc Bramkamp, Professor für Mikrobiologie an der LMU, hat den Wirkmechanismus nun minutiös untersucht und dabei unter anderem mit höchstauflösender Mikroskopie den Einfluss des Antibiotikums auf die Bakterienzellen sichtbar gemacht.

Ethambutol verhindert, dass die Erreger ihre Zellwände vollständig bilden können, soviel war bekannt. Das Mittel wirkt bakteriostatisch, tötet die Zellen aber nicht ab. Mycobacterium tuberculosis, so der Name des gefährlichen Keims, gehört zu einer Gruppe von Bakterien, von denen viele Spezies harmlos, eine Reihe aber gefährliche Erreger etwa der Lepra oder der Diphtherie sind. Ihnen allen ist eines gemeinsam: der vergleichsweise komplizierte Aufbau der Zellwand. Um die bei den meisten Bakterien übliche Schicht aus Peptidoglykan, einem Netz aus speziellen Zuckern und Aminosäuren, liegt ein komplexes Geflecht von Zuckern wie Galaktose und Arabinose, das sogenannte Arabinogalaktan. Damit verbunden ist wiederum eine dichte Lipidschicht, die die gesamte Bakterienhülle widerstandsfähig macht.

Zwei verschiedene Maschinen bauen an der Zellwand

Die stäbchenförmigen Mykobakterien wachsen von den Enden, den Zellpolen, her. Und von dort aus, so konnten die LMU-Wissenschaftler mit ihren Experimenten an harmlosen Verwandten des Tuberkulose-Erregers zeigen, überzieht eine komplexe Synthesemaschinerie die Bakterienzelle im Normalfall mit den beiden äußeren Hüllen. Genau diesen Prozess unterbindet Ethambutol: Es sorgt dafür, dass sich die Arabinose-Moleküle nicht zu größeren Einheiten zusammenfügen können, den Bakterien fehlt eine intakte Arabinogalaktan-Schicht und damit auch der äußere Lipid-Mantel. Die Bakterien aber haben noch eine zweite Maschinerie zur Wandsynthese; sie wird in der Mitte der Stäbchen aktiv, wenn sich dort die Mutterzelle teilt. Diese Maschinerie aber, so zeigten Bramkamp und sein Team, baut nur den inneren Peptidoglykan-Mantel. Ihr kann Ethambutol nichts anhaben, dafür aber beta-Lactam-Antibiotika, zu denen auch die Penicilline gehören.

Morphologisch allerdings zeigt die Ethambutol-Behandlung eine frappierende Wirkung: Aus den ehemals langgezogenen Stäbchen werden im Verlauf der Zellteilungszyklen immer kugelförmigere Bakterien. Schon dieses Phänomen ist für Bramkamp ein besonders starkes Argument dafür, die Wirkungsweise gängiger Mittel genauestens zu untersuchen: Es zeigt, dass die Zellen in die sogenannte stationäre Phase übergehen, eine Art Schlafstadium, das sie unangreifbar macht für Antibiotika, die sich ja gegen wachsende Zellen richten. „Mit Ethambutol allein würde man die Erreger also in einen Zustand bringen, in dem man sie gewiss nicht haben möchte“, mahnt Bramkamp. Allerdings ergänzen und verstärken Antibiotika, die in die Peptidoglykansynthese eingreifen, Ethambutol in seiner Wirkung. Der Zellteilungsapparat, so hofft der LMU-Forscher aufgrund der neuen Erkenntnisse, bietet sich daher als ein weiteres Angriffsziel für neue Antibiotika an.

Publikation:
mBio 2017

Externer Link: www.uni-muenchen.de