Bei Zuckermangel in der Zelle leben Boten-RNAs länger

Medienmitteilung der Universität Basel vom 08.01.2018

Leidet eine Zelle unter Zuckermangel, speichert sie bestimmte Boten-RNAs, um so ihr Leben zu verlängern. Wie eine Forschungsgruppe am Biozentrum der Universität Basel nun herausfand, entscheidet das Protein Puf5p bei Zuckermangel in der Zelle darüber, ob eine Boten-RNA aufbewahrt oder abgebaut wird. Wie die in eLife veröffentlichte Studie zeigt, schickt das Protein die Boten-RNAs dazu in eine Zellorganelle, wo ihr Schicksal besiegelt wird.

Ist eine Zelle Stress ausgesetzt, sei es durch Mangel an Nährstoffen oder einem Zuviel an Spurenelementen, reagiert die Zelle unmittelbar darauf, um ihr Überleben zu sichern. Die Forschungsgruppe von Prof. Anne Spang am Biozentrum der Universität Basel hat nun untersucht, wie sich unterschiedlichen Stresssituation auf Prozesse in der Zelle auswirken.

Das Team fand heraus, dass sogenannte P-Bodies, kleine Zellorganellen, dabei eine wichtige Funktion übernehmen: Sie bauen nicht nur – wie bislang angenommen – die Boten-RNAs (mRNAs) ab, die in der jeweiligen Stresssituation für die Zelle unbrauchbar sind. Sie sorgen im Gegenzug ebenfalls dafür, dass Boten-RNAs, die für die jeweilige Stresssituation von Nutzen sind, gespeichert werden. Als mobile Träger von Erbinformationen sind mRNAs in der Zelle Vorlage für die Produktion lebenswichtiger Proteine. Mit Puf5p fand das Forschungsteam zudem genau das Protein, das die Entscheidung über das Schicksal der mRNAs fällt.

Protein entscheidet über das Schicksal von mRNAs

Spang und ihr Team haben am Beispiel der Hefezelle untersucht, welche Prozesse in der Zelle bei Zuckermangel ablaufen und haben diese mit anderen Stresssituationen verglichen. Es zeigte sich, dass die P-Bodies, bei Zuckermangel vermehrt sogenannte mitochondriale mRNAs einlagern. Die Produkte der mRNAs sorgen dafür, dass der Energiestoffwechsel in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien, umgestellt wird. «Nur so lässt sich das weitere Überleben der Zelle gewährleisten», sagt Spang. Zeitgleich werden in den P-Bodies alle mRNAs abgebaut, die in dieser Mangelsituation unnötig sind. Bislang ging man davon aus, dass P-Bodies lediglich für den Abbau von mRNAs zuständig sind.

Zudem gelang es den Forschenden, den Entscheidungsträger für diese Selektion zu identifizieren: «Wir konnten zeigen, dass das Protein Puf5p im Vorfeld über das jeweilige Schicksal einer mRNA entscheidet und diese zum Ort des Geschehens, den P-Bodies, transportiert», berichtet Spang.

Bei Stress leben Zellen länger

Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen der Vergangenheit haben gezeigt, dass sich gewisser Stress, insbesondere Nährstoffmangel, positiv auf die Lebenserwartung einer Zelle und auch auf den Menschen auswirken kann. Die Untersuchung von Spang liefert nun einen weiteren Baustein, um die genauen Prozesse, die den lebensverlängernden Prozessen zugrunde liegen, zu verstehen. «Auch die Speicherung von mRNAs in den P-Bodies bei Zuckermangel scheint für die gesamte Lebensdauer einer Zelle von Vorteil zu sein», so Spang.

Originalbeitrag:
Congwei Wang, Fabian Schmich, Sumana Srivatsa, Julie Weidner, Niko Beerenwinkel and Anne Spang
Context-dependent deposition and regulation of mRNAs in P-bodies
eLife (2018), doi: 10.7554/eLife.29815

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Bioinformatiker der Saar-Uni berechnen die Gensequenzen beider Elternteile

Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 11.01.2018

Bei der Analyse des menschlichen Genoms blieben Forscher bisher eine Antwort schuldig: Sie konnten nicht sagen, wie sich die beiden von Mutter und Vater vererbten Varianten eines Gens unterscheiden. Dabei erhöht diese Information die Wahrscheinlichkeit, bestimmte Krankheiten erfolgreich zu behandeln. Die so genannte dritte Generation von Sequenzierungstechnologien macht dies nun möglich. Eines der wichtigsten Hilfsmittel für dieses komplexe Puzzle: Eine spezielle Software, entwickelt von Wissenschaftlern am Zentrum für Bioinformatik der Universität des Saarlandes. Die renommierte Fachzeitschrift „Nature Communications“ berichtet daher gleich zweimal über ihre Forschung.

Den Menschen machen 46 Chromosomen aus. Sie tragen die Gene und definieren das Erbgut, das sogenannte Genom. Damit sich die Anzahl der Chromosomen nicht von Generation zu Generation verdoppelt, sind lediglich 23 Chromosomen in der männlichen und weiblichen Keimzelle enthalten, die zu einer befruchteten Eizelle und damit neuem Leben verschmelzen. Diesen halben Chromosomensatz bezeichnet man als „haploid“. „Welche Genvarianten ich von meinem Vater oder meiner Mutter erhalte, kann darüber entscheiden, ob ich krank werde und auch, wie ich am besten medizinisch behandelt werden kann“, erklärt Tobias Marschall, Professor für Bioinformatik an der Universität des Saarlandes. Dort leitet er die Gruppe „Algorithms for Computational Genomics“ am Zentrum für Bioinformatik.

Analysieren zu können, welche Genvarianten von welchem Elternteil vererbt wurden und damit den sogenannten Haplotyp zu bestimmen, ist der neue Quantensprung bei der Sequenzierung des menschlichen Genoms. Zwei Entwicklungen sind hierfür entscheidend: Zum einen liefern die sogenannten Sequenziertechnologien der dritten Generation, etabliert von Unternehmen wie Oxford Nanopore, 10x Genomics und Pacific Biosciences, eine andere Art von Gendaten. „Durch sie bekommen wir nun viel längere Gen-Schnipsel und können damit nun endlich das praktizieren, was wir in der Theorie schon lange studiert haben“, so Marschall. An der zweiten Voraussetzung ist er aktiv beteiligt. Er entwickelt die Rechenverfahren, die diese Gendatenberge beherrschbar machen. Ein Teil davon ist auch in die Software eingeflossen, die Marschall mit seinen Kollegen entwickelt und auf den Namen „WhatsHap“ getauft hat.

„Stellen sie sich ein äußerst schwieriges Puzzle vor. Mit ‚WhatsHap‘ lösen wir gleich zwei davon und zwar gleichzeitig“, umschreibt Marschall das Vorgehen der Software. Der Bioinformatiker ist überzeugt, dass mit Hilfe solcher Programme in absehbarer Zeit die Bestimmung des Haplotyps ebenso zu einer Routineuntersuchung in Krankenhäusern wird, wie es die Bestimmung der Blutgruppe bereits heute ist. Die beiden Aufsätze in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ sind für ihn dafür der erste Meilenstein.

Die Relevanz dieser Arbeiten bekräftigte auch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), indem sie vergangene Woche die finanzielle Förderung von gleich zwei Projekten bekannt gab, die mit „WhatsHap“ zusammenhängen. Im ersten Projekt wird Professor Marschall gemeinsam mit Professor Gunnar Klau von der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf an noch leistungsfähigeren Rechenverfahren zur Haplotypisierung arbeiten. Im zweiten Projekt fördert die DFG im Rahmen der Initiative „Nachhaltigkeit von Forschungssoftware“ die dauerhafte Pflege der WhatsHap-Software und ebnet so den Weg in den klinischen Alltag. Insgesamt stehen für diese Projekte 800.000 Euro zur Verfügung, von denen 550.000 Euro an die Saar-Uni fließen, um dort neue Stellen für Forscher und Entwickler zu schaffen.

Externer Link: www.uni-saarland.de

3D-gedruckte Minifabriken

Medienmitteilung der ETH Zürich vom 01.12.2017

ETH-Forscher entwickelten für den 3D-Druck eine biokompatible Tinte mit lebenden Bakterien. Damit lassen sich biologische Materialien herstellen, die Giftstoffe abbauen oder hochreine Zellulose für biomedizinische Anwendungen produzieren können.

Es gibt bald nichts mehr, das nicht im 3D-Druck hergestellt werden kann. Bei den Materialien, die dafür verwendet werden, handelte es sich aber bisher um «tote Materie» wie Kunststoffe oder Metalle.

Nun stellt eine Gruppe von ETH-Forschern um Professor André Studart, Leiter des Labors für Komplexe Materialien, eine neue 3D-Druckplattform vor, die mit lebender Materie arbeitet. Die Forscher entwickelten eine Tinte, die Bakterien enthält. Damit lassen sich biochemische Minifabriken mit unterschiedlichen Funktionalitäten drucken, je nachdem, welche Bakterienarten die Forscher in der Tinte einsetzen.

Eigenschaften von Bakterien nutzen

In ihrer Arbeit verwendeten Studarts Mitarbeiter Patrick Rühs und Manuel Schaffner die Bakterienarten Pseudomonas putida und Acetobacter xylinum. Die erste Art kann das giftige Phenol, das die chemische Industrie im grossen Stil produziert, abbauen. Die zweite Art sondert hochreine Nano-Zellulose ab. Die bakterielle Zellulose wirkt schmerzlindernd, hält feucht und ist stabil. Sie könnte daher bei Brandverletzungen verwendet werden.

Die neue Druckplattform der ETH-Forscher bietet zahlreiche Kombinationsmöglichkeiten. So können die Wissenschaftler in einem Durchlauf bis zu vier verschiedene Tinten mit unterschiedlichen Bakterienarten in unterschiedlichen Konzentrationen verwenden, um damit Objekte mit mehreren Funktionen herzustellen.

Die Tinte besteht aus einem biokompatiblen und strukturgebenden Hydrogel. Dieses beinhaltet Hyaluronsäure, langkettige Zuckermoleküle sowie Kieselsäure. Das Nährmedium der Bakterien wird der Tinte beigemischt, sodass die Bakterien alles haben, um zu leben. In dieses Hydrogel können die Forscher die Bakterien mit den gewünschten Eigenschaften beimengen und schliesslich beliebige dreidimensionale Strukturen drucken.

Viskos wie Zahnpasta

Bei der Entwicklung des bakterienhaltigen Hydrogels waren dessen Fliesseigenschaften eine besondere Herausforderung. So muss die Tinte ausreichend fliessen können, damit sie sich durch die Druckdüse pressen lässt. Je fester die Tinte, desto schlechter können sich die Bakterien in ihr bewegen und desto weniger produktiv sind sie. Gleichzeitig müssen die ausgedruckten Formen stabil genug sein, damit sie das Gewicht von weiteren Lagen tragen. «Die Tinte muss so viskos wie Zahnpasta sein und die Konsistenz von Nivea-Handcrème haben», fasst Schaffner das Erfolgsrezept zusammen.

Ihr neues Druckmaterial nannten die Wissenschaftler «Flink», was für «functional living ink» steht. Soeben haben sie diese Technik in der Fachzeitschrift Science Advances vorgestellt.

Enormes Potenzial

Die Lebensdauer der gedruckten Minifabriken haben die Materialwissenschaftler noch nicht untersucht. «Da Bakterien kaum Ansprüche haben, gehen wir davon aus, dass sie sehr lange in gedruckten Strukturen überleben können», schätzt Rühs.

Die Forschung steht erst am Anfang. «Das Potenzial, mit bakterienhaltigen Hydrogels zu drucken, ist enorm, weil die Vielfalt an nützlichen Bakterien sehr gross ist», sagt Rühs. Dass bislang kaum jemand bei additiven Verfahren mit Bakterien gearbeitet hat, führt er auf den schlechten Ruf der Mikroorganismen zurück. «Die meisten Menschen bringen Bakterien nur mit Krankheiten in Verbindung. Dabei könnten wir ohne sie gar nicht leben», betont er. Die Forscher halten ihre neue Tinte zudem für komplett unbedenklich. Die verwendeten Bakterien sind allesamt harmlos und nützlich.

Giftstoffsensor und Ölpestfilter

Neben medizinischen und biotechnologischen Anwendungen können sich die Forscher viele weitere nützliche Anwendungen vorstellen. So lassen sich mit solchen Objekten beispielsweise Abbauprozesse oder die Entstehung von Biofilmen untersuchen. Eine praktische Anwendung wäre ein 3D-gedruckter Sensor mit Bakterien, welcher Giftstoffe im Trinkwasser anzeigen würde. Denkbar sind auch bakterienhaltige Filter, die bei Ölkatastrophen zum Einsatz kommen. Herausforderungen sind derzeit die lange Druckzeit und die schwierige Skalierbarkeit. Um Zellulose für biomedizinische Anwendungen zu erzeugen, braucht Acetobacter derzeit mehrere Tage. Die Wissenschaftler sind jedoch überzeugt, dass sie die Prozesse noch optimieren und beschleunigen können.

Die Entwicklung spezieller Materialien für den 3D-Druck ist eine Spezialität der Forschungsgruppe von ETH-Professor André Studart. So haben er und sein Team auch eine druckfähige hochporöse Tinte aus Keramik entwickelt, mit der sich sehr leichte knochenartige Strukturen für die Energiegewinnung drucken lassen.

Publikation:
Schaffner M, Ruehs PA, Coulter F, Kilcher S, Studart AR. 3D Printing of Bacteria into Functional Complex Materials. Science Advances, published online 1st Dec 2017, DOI: 10.1126/sciadv.aao6804

Externer Link: www.ethz.ch

Akrobatik-Duo in der Zelle

Medienmitteilung der Universität Basel vom 08.12.2017

Wie ein Akrobaten-Duo verleihen sich auch einige Proteine gegenseitig Stabilität. Forscher vom Biozentrum der Universität Basel haben herausgefunden, dass das Protein «Trigger Faktor» seinen Partner anhand von instabilen, beweglichen Abschnitten erkennt und zusammen mit ihm ein stabiles Protein-Duo bildet. Die Studie ist in der aktuellen Ausgabe von «Nature Communications» erschienen.

Falsch gefaltete Proteine sind funktionsuntüchtig und schädigen die Zelle. Um dies zu verhindern, gibt es ein ganzes Arsenal von Proteinen – Chaperone genannt –, die als Faltungshelfer und Qualitätskontrolleuren agieren. Im Bakterium Escherichia coli schützt das Chaperon «Trigger Faktor» (TF) neu hergestellte Proteine vor einer Fehlfaltung. Die Forschungsgruppe von Prof. Sebastian Hiller vom Biozentrum der Universität Basel konnte nun erstmals zeigen, dass sich TFs auch gegenseitig erkennen und stabilisieren. So wie der einzelne Akrobat eines Duos, stehen TF-Chaperone allein auf ziemlich wackeligen Füssen. Erst als Paar finden sie eine stabile Position.

Chaperone als Faltungshelfer für andere Proteine

In einer einzigen Bakterienzelle produzieren mehr als 10’000 Ribosomen Proteine am laufenden Band. Diese Fabriken verbinden die einzelnen Bestandteile eines Proteins zu einer langen Kette und schleusen diese durch einen engen Gang nach aussen. Das Chaperon TF, welches am Ausgang des Ribosoms hängt, nimmt die frisch produzierte Peptidkette in Empfang, schirmt sie von der Umgebung ab und hilft ihr dabei, sich korrekt zu falten. Hat das Protein seine richtige räumliche Struktur gefunden, wird es vom Chaperon entlassen und kann sich seinen Aufgaben in der Zelle widmen.

Ob Akrobat oder Chaperon – nur im Duo stabil

In der Zelle sind deutlich mehr TF-Proteine als Ribosomen vorhanden. Nur so kann sichergestellt werden, dass die abertausenden von Ribosomen vollständig besetzt sind und alle neugebildeten Proteine sofort abgefangen werden. Die überzähligen TF-Proteine sind jedoch keine Einzelgänger, sondern bilden wie zwei Akrobaten ein stabiles Duo mit einem Partner. Diesen finden sie dabei ganz von selbst.

«Bei den ungebundenen TF-Proteinen ist der Bereich, der sonst an das Ribosom bindet, lokal ungünstig gefaltet und daher energetisch instabil», erklärt Hiller. «Auf der Suche nach einer energetisch günstigen, stabilen Struktur, orientiert sich dieser labile Abschnitt permanent um. Die TFs sind in der Lage, solche dynamischen Bereiche eines Proteins aufzuspüren, auch untereinander.» Indem sich zwei instabile TF-Proteine zusammentun und wie Akrobaten an den kritischen Stellen verbinden, bilden sie ein stabiles räumliches Arrangement.

Chaperone erkennen dynamische Proteinabschnitte

«Die neuen Erkenntnisse über die Dynamik und die Bildung von stabilen TF-Duos erlauben wichtige Rückschlüsse auf die Funktionsweise von Chaperonen. Sie erkennen und binden nicht einzelne feste Protein-Strukturen, sondern ein dynamisches Ensemble von unterschiedlichen räumlichen Anordnungen», sagt Hiller. «Es zeichnet sich langsam ab, dass diese Funktionsweise ein allgemein gültiges Muster bei Chaperonen ist.» Diese Wirkungsweise der Faltungshelfer aufzuklären und auf atomarer Ebene zu verstehen, ist weltweit ein grosses Anliegen der Forschergemeinschaft. Denn Probleme bei der Faltung von Proteinen stehen auch in Verbindung mit verschiedenen Erkrankungen wie zum Beispiel der Stoffwechselkrankheit Zystische Fibrose, Krebs oder Alzheimer.

Originalbeitrag:
Leonor Morgado, Björn M. Burmann, Timothy Sharpe, Adam Mazur, Sebastian Hiller
The dynamic dimer structure of the chaperone Trigger Factor
Nature Communications (2017), doi: 10.1038/s41467-017-02196-7

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Körpereigener Infektionsmarker steuert Antibiotikatherapie

Medienmitteilung der Universität Basel vom 16.10.2017

Mit dem körpereigenen Infektionsmarker Procalcitonin lässt sich der Einsatz von Antibiotika bei Infektionen gezielt steuern. Die Antibiotikatherapie wird verkürzt, aber auch ihre Nebenwirkungen und die Mortalität nehmen ab. Dies berichten Forschende von Universität Basel und Kantonsspital Aarau nach einer Metaanalyse von über 6700 internationalen Daten von Patienten mit Atemwegsinfektionen in der Fachzeitschrift «The Lancet Infectious Diseases».

Procalcitonin ist die Vorstufe eines Schilddrüsenhormons, die bei Gesunden kaum oder gar nicht nachweisbar ist. Kommt es im Körper aber zu einer bakteriellen Entzündung, steigt der Stoff Procalcitonin im Blut plötzlich an. Diesen Mechanismus können sich Mediziner bei der Diagnose von Infektionskrankheiten zunutze machen – denn eine Antibiotika-Behandlung ist bekanntlich nur bei bakteriellen Infektionen sinnvoll. Eine wichtige Rolle spielt dies etwa bei Atemwegsinfektionen, da bei diesen eine Abgrenzung zwischen bakterieller und viraler Infektion oft schwierig ist.

Dass der Einsatz von Procalcitonin eine Antibiotika-Therapie um rund 30% verkürzen kann, ist bereits bekannt. In verschiedenen randomisierten Studien – unter anderem an der Universität Basel – wurde den behandelnden Ärzten anhand des Procalcitoninwerts eine Empfehlung gegeben, ob Antibiotika nötig sind oder ob diese gestoppt werden können. Diese Strategie mit dem Biomarker wurde dann mit eine Kontrollgruppe verglichen, die nach rein klinischen Kriterien über einen Antibiotikaeinsatz entschieden hat.

Gegen Resistenzbildung

Eine neue Metaanalyse unter Leitung von Prof. Dr. Philipp Schuetz vom Departement Klinische Forschung von Universität und Universitätsspital Basel und dem Kantonsspital Aarau zeigt nun, dass durch den Infektionsmarker Procalcitonin die Mortalität bei Patienten mit Atemwegsinfektionen abnimmt. Erzielt wurde eine Reduktion der relativen Mortalität nach 30 Tagen von 14% (von 10% auf 8,6%) sowie eine 25-prozentige Reduktion von Antibiotikanebenwirkungen (von 22,1% auf 16,3%).

«Diese Resultate machen auch Hoffnung, dass dem weltweiten Trend der Antibiotika-Resistenzbildung entgegengewirkt werden kann», kommentiert Schuetz die Studie. Dafür haben 26 Forschungsgruppen aus zwölf Ländern die Daten von 6708 Patienten zur Verfügung gestellt und analysiert – entsprechend dem weltweiten Trend des Data sharing, womit einzelne Patientengruppen besser charakterisiert werden können.

Originalbeitrag:
Philipp Schuetz, Yannick Wirz, Ramon Sager et al.
Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: A patient level meta-analysis
The Lancet Infectious Diseases (2017), Available online 13 October 2017 | doi: 10.1016/S1473-3099(17)30592-3

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