Pressemeldung der TU Graz vom 17.01.2023

B-Vitamine tragen wesentlich zu reibungslosen Stoffwechselprozessen bei, sorgen für Hormon- und Blutbildung sowie gesunde Nerven. Grazer Forscherinnen und Forscher haben nun herausgefunden, dass B-Vitamine auch unsere Blutgefäße „geschmeidig“ halten.

Bislang galt ein hoher Cholesterinspiegel, der zur Bildung atherosklerotischer Plaques und dadurch zur Verengung der Arterien führt, oft als einziger treibender Faktor bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Grazer Wissenschafter*innen haben festgestellt, dass sich auch ein Mangel an B-Vitaminen negativ auf die Gefäße auswirkt. „Sind zu wenig B-Vitamine vorhanden, werden die Arterien steifer. Trifft ein B-Vitamin-Defizit auf erhöhtes Cholesterin, macht dies die Gefäßwände der Arterien noch dicker und verengt die Gefäße noch mehr. Außerdem können sich die Gefäße dann nicht mehr gut zusammenziehen und entspannen“, fasst die Biochemikerin Oksana Tehlivets von der Universität Graz die Ergebnisse des Forschungsteams von Med Uni Graz, TU Graz und Uni Graz zusammen.

Hierzu wurde im Vorfeld ein Forschungsmodell zur maschinell kontrollierten Erzeugung von atherosklerotischen Gefäßwandverdickungen von Gerd Hörl, Peter Opriessnig und Gunter Almer, Erstautor der Publikation, gemeinsam entwickelt. Auf der Expertise der drei an der Med Uni Graz tätigen Forscher wurde dann die Idee zur Erforschung atherosklerotischer Grundlagen mit Oksana Tehlivets aufgebaut. Gerhard Sommer von der TU Graz steuerte biomechanische Untersuchungen von arteriellem Gewebe bei.

Warum gerade B-Vitamine eine so entscheidende Rolle für die Gefäßgesundheit spielen, hängt möglicherweise mit einer ihrer Aufgaben zusammen. Sie sind nämlich am Abbau des Zellgiftes Homocystein beteiligt, das im Zuge der natürlichen Zellfunktionen entsteht. „Wenn dieser Abbau nicht stattfindet, stoppt Homocystein andere wichtige zelluläre Prozesse“, erläutert Tehlivets eine der negativen Folgen einer Unterversorgung mit B-Vitaminen. Homocystein ist seit langem als unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose bekannt und wird mit verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Wie es dazu beiträgt, ist noch nicht vollständig geklärt. „Es ist aber wichtig, diese Rolle zu verstehen, da erhöhte Homocysteinspiegel im Alter vermehrt auftreten“, schildert Tehlivets.

Die meisten B-Vitamine sind übrigens sowohl in tierischen als auch in pflanzlichen Lebensmitteln enthalten, zum Beispiel in grünem Blattgemüse, Hülsenfrüchte, Vollkornprodukten, Nüssen und Samen. Vitamin B12 ist dagegen in ausreichenden Mengen ausschließlich in tiereschen Produkten wie Fisch, Fleisch, Eiern, Milch und Milchprodukten zu finden.

Die Arbeit wurden vom österreichischen Wissenschaftsfond FWF sowie von BioTechMed-Graz, dem Zusammenschluss von Uni Graz, Med Uni Graz und TU Graz zur gemeinsamen Forschung für Gesundheit, gefördert. (BioTechMed-Graz)

Externer Link: www.tugraz.at

Medieninformation der Universität Innsbruck vom 19.10.2022

Ein neu entwickelter Test erkennt frühe Krebsvorstufen am Gebärmutterhals. Dieses Verfahren funktioniert besser als derzeit verfügbare Methoden und erkennt die Veränderungen bereits Jahre vor der Krebsentstehung. Entwickelt wurde der Test unter der Leitung von Martin Widschwendter, Professor für Krebsprävention und Screening an der Universität Innsbruck. Der neue Test ist Teil eines Forschungsprogrammes welches ermöglichen soll, durch einen einzelnen Gebärmutterhalsabstrich das Erkrankungsrisiko für vier Krebsarten (Brust-, Eierstock-, Gebärmutterkörper- und Gebärmutterhalskrebs) vorherzusagen.

Die heute in der Fachzeitschrift Genome Medicine veröffentlichte Studie berichtet über eine neue, sensiblere und aussagekräftigere Methode der Gebärmutterhalskrebs-Früherkennung – den WID-CIN Test – mit der Krebsvorstufen des Gebärmutterhalses zuverlässig identifiziert oder vorhergesagt werden können. Aktuell besteht die Früherkennung des Gebärmutterhalskrebs in Österreich aus Untersuchung mikroskopischer Veränderungen der Zellen des Gebärmutterhalses. Der neue Test erkennt Krebsvorstufen jedoch bereits, wenn mikroskopisch noch keine Veränderungen sichtbar sind und könnte somit ein gezielteres Screening ermöglichen. Die Methode wurde von Martin Widschwendter, Professor für Krebsprävention und Screening an der Universität Innsbruck und dem University College London, seinem Team und Mitarbeiter*innen des Karolinska Instituts in Stockholm entwickelt.

Test untersucht DNA-Methylierung

Die Studie ist Teil eines umfassenden Forschungsprogramms, in dessen Rahmen ein Screeningtest für alle frauenspezifischen Krebserkrankungen anhand einer einzelnen Probe entwickelt wird. Dieser Test soll anhand verschiedener molekularer Signaturen somit das künftige Risiko für vier Krebsarten, Brust-, Eierstock-, Gebärmutterkörper- und Gebärmutterhalskrebs, vorhersagen.

Der neue WID-CIN Test ist Teil des überspannenden Tests und untersucht die DNA-Methylierung von Gebärmutterhalszellen. Bei der DNA-Methylierung handelt es sich um eine Veränderung des Erbguts, die von Umweltfaktoren beeinflusst werden kann. Diese teilt den Zellen mit, welche Teile des genetischen Codes sie ablesen sollen. Diese sogenannten epigenetischen Veränderungen können das Risiko für bestimmte Krankheiten wie Krebs erhöhen. Die Forscher*innen wollen damit nicht nur die Vorstufen von Krebs erkennen, sondern auch zukünftiges Krebsrisiko vorhersagen.

Wie Vorsorgeuntersuchungen in Österreich funktionieren

In Österreich können sich aktuell Frauen jährlich einer Gebärmutterhalsuntersuchung unterziehen. Bei diesem Screening wird vom Gebärmutterhals mit einer weichen Bürste ein Zellabstrich entnommen. Die in der Probe enthaltenen Zellen werden unter dem Mikroskop auf Veränderungen untersucht, die unbehandelt zu Krebs führen können. Mit diesem Test („Zytologie“, für Zelluntersuchung), werden abnorme Zellen am Gebärmutterhals erkannt. Frauen mit Zellveränderungen werden zu Folgeuntersuchungen eingeladen und von einem*er Spezialisten*in mit einem Kolposkop, einem Instrument, das die Ansicht des Gebärmutterhalses vergrößert, genau untersucht. Anders als in Österreich wird in anderen westlichen Ländern häufig zuerst ein Test auf das Gebärmutterhalskrebs verursachende Virus – das humane Papillomavirus (HPV) – durchgeführt. Bei positivem Ergebnis folgt dann eine Zytologie.

Falls Zellveränderungen (cervikale intraepitheliale Neoplasien – CIN) gefunden werden, wird der Grad der Veränderung bestimmt (1-3). Frühe Zellveränderungen (CIN1 und 2) bilden sich oft spontan zurück. Deswegen werden vorerst nur engmaschigere Untersuchungen durchgeführt, bis sich die Zellen wieder normalisiert haben oder eine Behandlung erforderlich ist. Bei hochgradigen Zellveränderungen (CIN3) werden bei betroffenen Frauen die veränderten Zellen mit einem Verfahren namens LLETZ („Large loop excision of the transformation zone“) entfernt, bei dem die abnormen Zellen entfernt werden, bevor sie sich zu einem invasiven Krebs entwickeln können.

Herkömmliche Methoden werden übertroffen

Der neu entwickelte WID-CIN Test übertraf die Zytologie und Ergebnisse deuten darauf hin, dass er auch andere neue, bereits verfügbare molekulare Tests zur Erkennung von Frauen mit CIN3 und Krebs an Genauigkeit übertrifft. Der WID-CIN Test stellt somit einen deutlichen Fortschritt in der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs dar. Insbesondere erkannte der Test mehr als die Hälfte der HPV-infizierten Frauen (55%), die aktuell noch gar keine sichtbaren Zellveränderungen hatten, aber bei denen sich innerhalb der folgenden vier Jahre eine ausgeprägte Krebsvorstufe (CIN3) entwickelte. Im Rahmen der Studie untersuchten die Forscher*innen 1 254 Gebärmutterhals-Screening-Proben. Diese stammten aus dem Gebärmutterhals-Screening-Programm in der schwedischen Region Stockholm und wurden im Karolinksa Center for Cervical Cancer Elimination (Stockholm, Schweden) aufbewahrt. Die Proben stammten von Frauen mit Zellveränderungen von CIN1 bis CIN3, von Frauen mit HPV, aber ohne Zellveränderungen im Gebärmutterhals, und von Proben von Frauen ohne Zellveränderungen im Gebärmutterhals, die innerhalb von vier Jahren CIN3 entwickelten.

Das Forschungsteam geht nun in die nächste Phase der Studie, in der es die neue Technologie an Screening-Proben von Frauen, die gegen HPV geimpft wurden, testen wird. Durch die HPV-Impfung gegen krebsverursachende Subtypen wird zwar das Vorkommen von Gebärmutterhalskrebs drastisch reduziert. Allerdings können auch andere Subtypen Krebs verursachen, welche nicht durch aktuelle Tests erkannt werden. Der neue WID-CIN Test erkennt Krebsvorstufen anhand krebsassoziierter epigenetischer Veränderungen und könnte somit HPV-typenübergreifend alle Krebsvorstufen erkennen.

Externer Link: www.uibk.ac.at

Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 06.09.2022

Im Körper ist es wie in der Wirtschaft: Schwächelt die Energieversorgung, hat das gesamte System ein Problem. Im Körper spielt eine Proteinstruktur namens MICOS eine wichtige Rolle. Funktioniert sie nicht richtig, können schwere degenerative und metabolische Krankheiten die Folge sein. Die Funktionsweise von MICOS haben Forscher der Universität des Saarlandes und des Max-Delbrück-Zentrums für Molekulare Medizin nun in einer gemeinsamen Veröffentlichung in Science Advances beschrieben.

Das aktuelle Thema Energieversorgung betrifft nicht nur unsere Gesellschaft und unsere Wirtschaft. Deren komplexes Zusammenspiel gerät in Gefahr, wenn einzelne zentrale Unternehmen oder wichtige Branchen, die Schwierigkeiten bei der Energieversorgung haben, auszufallen drohen. Wenn der Gasversorger schwächelt, kann auch der Bäcker kein Brot backen, vereinfacht ausgedrückt. Ganz ähnlich geht es auch im menschlichen Körper zu.

Den Energieversorgern in unserer Wirtschaft entsprechen im Körper die Mitochondrien, weshalb sie auch gemeinhin als „Kraftwerke der Zellen“ bekannt sind. Innerhalb der Mitochondrien spielen sich komplexe biochemische Prozesse ab, in deren Verlauf die über die Nahrung zugeführte Energie in den körpereigenen Energieträger Adenosintriphosphat (ATP) umgewandelt wird. Dieses ATP dient dann als „Treibstoff“, mit dem alle Lebensprozesse befeuert werden. Gerät die ATP-Herstellung nun an einer Stelle ins Stocken, kann das gravierende Auswirkungen auf den menschlichen Körper haben, bis hin zu schwerer Krankheit und Tod.

Die Bereiche in den Mitochondrien, an welchen die ATP-Synthese vonstattengeht, sind die so genannten Cristae, Ausstülpungen an der Innenmembran von Mitochondrien. „In den Cristae befinden sich molekulare Maschinen, die wie Turbinen wirken und den kontrollierten Strom von Wasserstoff-Ionen als Triebkraft für die ATP-Synthese nutzen“ erklärt Martin van der Laan, Professor für Medizinische Biochemie an der Universität des Saarlandes. „Dieser elegante Mechanismus kann nur dann funktionieren, wenn die interne Feinstruktur von Mitochondrien und die Ausbildung von Cristae kontinuierlich aufrecht erhalten werden“, führt der Wissenschaftler weiter aus. Er hat nun mit seinem Team sowie Kolleginnen und Kollegen des Max-Delbrück-Zentrums für Molekulare Medizin in Berlin-Buch in einer gemeinsamen Veröffentlichung in der international angesehenen Fachzeitschrift Science Advances erste Einblicke in den molekulare Aufbau einer großen und kompliziert gebauten Gerüstprotein-Struktur der Cristae gewinnen können.

Diese Struktur, das Mitochondrial Contact Site and Cristae Organizing System (MICOS), ist quasi das Eingangstor in die Cristae-Kompartimente. Bestimmte Proteine des MICOS, Mic60 und Mic19, können Membranen verformen, und sie lassen nur ausgewählte Moleküle ein- und austreten, ein „mitochondrialer Türsteher“ sozusagen. Die Forscher können nun erklären, wie die MICOS-Komponenten Mic60 und Mic19 faserartige Bündel bilden, die sich zu einer molekularen Gewölbestruktur über dem Eingang in die Cristae zusammen lagern. „Dieses Gewölbe ist an der Membran der Mitochondrien elastisch aufgehängt“, erläutert Professor van der Laan. „Das Konstruktionsprinzip gibt wichtige Hinweise darauf, wie MICOS als flexibel regulierbare Schleuse den Zugang zu Cristae und damit den mitochondrialen Energiestoffwechsel kontrollieren könnte.“

Möglich machte diesen Durchbruch erst die erfolgreiche Kombination von Erkenntnissen aus der Strukturaufklärung gereinigter und kristallisierter Fragmente von MICOS und der gezielten funktionellen Analyse von gentechnisch veränderten MICOS-Varianten in lebenden Zellen, die in Zusammenarbeit der beteiligten Arbeitsgruppen entstanden sind.

Die bahnbrechenden neuen Erkenntnisse bereiten den Boden für interdisziplinäre Folgestudien, die nun die Bedeutung der hier gezeigten Gewölbestruktur für die Struktur und Funktion der Cristae und für den mitochondrialen Energiestoffwechsel überprüfen und genauer analysieren werden. „Voraussichtlich führen unsere Untersuchungen zu weiteren wichtigen Beiträgen, die für ein besseres Verständnis von Erkrankungen mit mitochondrialer Fehlfunktion sorgen werden“, blickt Martin van der Laan in die Zukunft.

Originalpublikation:
Bock-Bierbaum, T., Funck, K., Wollweber, F., Lisicki, E., von der Malsburg, K., von der Malsburg, A., Laborenz, J., Noel, J.K., Hessenberger, M., Jungbluth, S., Bernert, C., Kunz, S., Riedel, D., Lilie, H., Jakobs, S., van der Laan, M., and Daumke, O. (2022). Structural insights into crista junctions formation by the Mic60-Mic19 complex. Science Advances 8: eabo4946.

Externer Link: www.uni-saarland.de

Pressemitteilung der Universität Tübingen vom 18.08.2022

Team der Universität Tübingen entdeckt an Mäusen, wie es zu Missbildungen der Blutgefäße kommen kann – Neue Einblicke in bestimmte Netzhauterkrankungen des Auges

Das Herz pumpt Blut durch das Gefäßsystem und versorgt die Zellen mit Sauerstoff und Energie. Die Feinregulierung des Blutflusses übernehmen glatte Muskelzellen in den Gefäßen. Wenn sie ihre Aufgabe nicht erfüllen können, kann es zu Fehlbildungen und Erweiterungen des Blutgefäßsystems kommen. Das hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Alfred Nordheim vom Interfakultären Institut für Zellbiologie der Universität Tübingen gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Tübingen, Münster und dem schwedischen Uppsala im Tierversuch herausgefunden. Die neuen Studienergebnisse, die in der Fachzeitschrift Circulation Research veröffentlicht wurden, ließen sich experimentell auf ein Modell für eine bestimmte Netzhauterkrankung des Auges bei Frühgeborenen übertragen. Hier liefern die Studienergebnisse einen potenziellen Ansatz zu neuen Behandlungsmöglichkeiten.

In den arteriellen und venösen Blutgefäßen regeln glatte Muskelzellen durch gezieltes Zusammenziehen und Entspannen, wo mehr und wo weniger Blut hinfließt. Sie geben dem Gefäßnetzwerk außerdem die nötige Festigkeit, um dem Blutdruck standzuhalten. Im Experiment haben Alfred Nordheim und sein Team in Mäusen das Gen für den sogenannten Serum-Response-Faktor (SRF) inaktiviert, der das Kontraktionsvermögen der Zellen maßgeblich reguliert. „Das führte zu einer deutlichen Erweiterung der Blutgefäße und zu Gefäßmissbildungen“, berichtete Nordheim.

Verminderte Durchblutung

Bei den Missbildungen handele es sich um Direktverbindungen zwischen Arterien und Venen, erklärte der Forscher. „Die Arterien nehmen eine Abkürzung zu den Venen und umgehen dabei kleinste Mikrogefäße. Ähnliche Missbildungen sind auch bei bestimmten seltenen Blutgefäßkrankheiten beim Menschen bekannt. Unser Team konnte zeigen, dass durch solche Abkürzungen das umliegende Gewebe nur noch vermindert durchblutet wird.“ Durch die fehlende Festigkeit der glatten Muskelzellen sei es sogar teilweise zu Brüchen in den Gefäßen gekommen.

Gedankensprung zu einer weiteren Erkrankung

„Das neu gewonnene Wissen brachte uns außerdem auf die Spur einer ganz anderen Erkrankung, der sogenannten ischämischen Retinopathie. Das ist eine Netzhauterkrankung des Auges bei Frühgeborenen, die im schlimmsten Fall zur Erblindung führen kann“, berichtet der Erstautor der Studie Dr. Michael Orlich von der Universität Uppsala. Durch eine Überreaktion beim Wachstum der Blutgefäße komme es dabei zu krankhaften Veränderungen bestimmter Zellen, der Perizyten. „Die krankhaften Perizyten produzieren dabei unter anderem, ähnlich wie die glatten Muskelzellen, kontraktile Proteine“, erklärt Orlich. „Wir hatten nun erwartet, dass der Serum-Response-Faktor auch hier eine wichtige Rolle spielt. Außerdem nahmen wir anr, dass sich die Symptome der Netzhauterkrankung bessern, wenn die Überreaktion der Perizyten gedämpft wird.“

Seine Annahmen überprüfte das Forschungsteam experimentell an Mäusen, bei denen eine Erkrankung vergleichbar mit der ischämischen Retinopathie ausgelöst wurde. „Als wir den Serum-Response-Faktor in den Perizyten dieser Mäuse gezielt ausschalteten, nahmen die Krankheitssymptome ab“, fasst Orlich die Ergebnisse zusammen. So habe man einen potenziellen Ansatz für neue Behandlungsmöglichkeiten der ischämischen Retinopathien beim Menschen gewonnen.

Originalpublikation:
Michael M. Orlich, Rodrigo Diéguez-Hurtado, Regine Muehlfriedel, Vithiyanjali Sothilingam, Hartwig Wolburg, Cansu Ebru Oender, Pascal Woelffing, Christer Betsholtz, Konstantin Gaengel, Mathias Seeliger, Ralf H. Adams, and Alfred Nordheim: Mural Cell SRF Controls Pericyte Migration, Vessel Patterning and Blood Flow. Circulation Research

Externer Link: www.uni-tuebingen.de