Angriff an zwei Fronten

Presseinformation der LMU München vom 16.05.2018

LMU-Forscher zeigen, warum die bisherige Therapie beim Kolonkarzinom verpufft, und schlagen einen neuen Therapieansatz vor.

Dickdarm-Krebs lässt sich im frühen Stadium operativ entfernen. Doch wenn der Krebs bereits weiter fortgeschritten ist, müssen auch bestimmte Signalwege in den Krebszellen blockiert werden, damit sich der Tumor nicht weiter ausbreitet. Warum das bislang das Fortschreiten des Krebses nur um wenige Monate verzögern kann, zeigt eine neue Studie, die ein Team am Institut für Pathologie der LMU um Eva Marina Schmidt und Professor David Horst (inzwischen Charité Berlin) soeben in der Fachzeitschrift Journal of Experimental Medicine veröffentlicht hat. Demnach weicht der Tumor auf einen anderen Zelltyp aus, sobald ein bestimmter Signalweg unterdrückt wird.

Wie die LMU-Forscher zeigen, setzen sich die Tumoren beim Dickdarm-Krebs aus zwei verschiedenen Zelltypen zusammen, die einander ersetzen können. Die bisherige Therapie, bei der ein bestimmter Signalweg unterdrückt wird, führt daher nur dazu, dass der andere Zelltyp des Tumors das Wachstum übernimmt. Als neuen Therapieansatz schlagen die Forscher daher vor, die Signalwege beider Zelltypen zugleich anzugreifen, um den Tumor zu stoppen.

Für die Studie wurden Proben von 300 Patienten untersucht. Zudem zeigte sich im Mausmodell, dass das Wachstum des Tumors gestoppt werden konnte, sobald die Signalwege beider Zelltypen blockiert wurden.

Veröffentlichung:
Journal of Experimental Medicine 2018

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Immunzellen erkennen Stoffwechselprodukte von Darmbakterien

Medienmitteilung der Universität Basel vom 09.05.2018

Eine noch wenig erforschte Gruppe von Immunzellen spielt in der Regulation von Darmbakterien eine wichtige Rolle. Veränderte Stoffwechselbedingungen für die Mikroben wirken sich bei den Abwehrzellen in unterschiedlichen Stadien der Wachsamkeit aus, wie Forschende des Departements Biomedizin von Universität und Universitätsspital Basel in der Fachzeitschrift «Mucosal Immunology» berichten.

Bekannt ist, dass die Stoffwechselprodukte von Bakterien die Zusammensetzung und Funktion von Immunzellen im Darm beeinflussen. Zu diesen Abwehrzellen gehören die MAIT-Zellen (Mukosa-assoziierte invariante T-Zellen), die erst vor einigen Jahren entdeckt wurden und natürlicherweise gehäuft in der Schleimhaut des Darms, in der Haut, der Leber und im Blut vorkommen. Diese Zellen sind darauf spezialisiert, die in jedem Menschen lebenden Mikroorganismen zu erkennen und deren Aktivitäten zu überwachen.

Verschiedene Populationen

Wie die MAIT-Zellen im Dickdarm durch die Stoffwechselprodukte von Bakterien aktiviert und in Funktion gesetzt werden, hat eine Gruppe um Prof. Dr. Gennaro De Libero von der Universität Basel und PD Dr. Petr Hruz vom Universitätsspital Basel untersucht. Sie konnte zeigen, dass in der menschlichen Darmschleimhaut verschiedene Populationen von MAIT-Zellen angesiedelt sind. Identifiziert wurden diese Stämme in Darmbiopsien mit hoch innovativen Methoden und Analysen der Bioinformatik.

Ergebnis: MAIT-Zellen befinden sich abhängig vom Zustand des Stoffwechsels der mikrobiellen Darmflora in unterschiedlichen Stadien von Wachsamkeit. Stimuliert werden die Abwehrzellen am häufigsten von Bakterien, die wenig Sauerstoff vorfinden und sich langsam vermehren – Bedingungen, wie sie im Dickdarm auftreten. Die MAIT-Zellen können dann eine lokale Entzündung, die Heilung von Gewebe und die allgemeine Fitness der Darmzellen beeinflussen, indem sie verschiedene Botenstoffe produzieren.

«Feines Gleichgewicht»

«Unsere Resultate verdeutlichen, das im Darm ein feines Gleichgewicht zwischen den mikrobiellen Wachstumsbedingungen, der Produktion von stimulierenden Stoffwechselprodukten und der Antwort der MAIT-Abwehrzellen herrscht», kommentieren die Forschenden. Der Stoffwechsel von Mikroben im Darm passt sich ständig an veränderte Wirtsbedingungen an. Indem die MAIT-Zellen den Stoffwechselzustand von Darmbakterien erfassen, können sie ihre Funktion in der Immunüberwachung der Darmschleimhaut verstärken.

Originalbeitrag:
Mathias Schmaler et al.
Modulation of bacterial metabolism by the microenvironment controls MAIT cell stimulation
Mucosal Immunology (2018), doi: 10.1038/s41385-018-0020-9

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Abwehrzellen genetisch effizient verändern

Medienmitteilung der Universität Basel vom 05.04.2018

Eine neue Methode ermöglicht es, Gene in lebenden T-Zellen von Mäusen schnell und effizient zu modifizieren. Als Werkzeug kommen Plasmide zum Einsatz, die sich in der Gentechnik seit Langem bewährt haben. Das berichten Forscher vom Departement Biomedizin der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel im «Journal of Immunology».

Mit molekularbiologischen Verfahren wie der als Genschere bekannten Methode Crispr-Cas9 lassen sich Gene in lebenden Zellen gezielt verändern. Nun haben Wissenschaftler das Verfahren so angepasst, dass sie damit die für die Immunabwehr wichtigen T-Zellen von Mäusen effizient genetisch verändern konnten. Diese direkte Manipulation von Immunzellen eröffnet neue Möglichkeiten für die Forschung und könnte die aufwändige Züchtung von gentechnisch veränderten Mäusen reduzieren.

Von der Maus in die Maus

Für ihre Studie entnahmen die Forscher um Prof. Dr. Lukas Jeker von Universität und Universitätsspital Basel T-Zellen von einer Maus und kultivierten sie im Labor. Verpackt in ein Plasmid – ein bewährtes Transportvehikel, um fremde Gene in Zellen einzuschleusen – brachten sie anschliessend per Stromstoss zwei Elemente in die Zellen ein: RNA-Moleküle, die an einen bestimmten Abschnitt der doppelsträngigen DNA andocken, und das Protein Cas9, das die DNA an dieser Stelle schneidet.

Durch die einsetzende, oft fehlerhafte Reparatur wird das betreffende Gen ausgeschaltet; möglich ist auch, einzelne DNA-Bausteine im Erbgut umzuschreiben. Dies ist jedoch deutlich schwieriger und weniger effizient. Zwei Tage nach der Entnahme wurden die Zellen wieder in Mäuse transferiert.

Voll funktionsfähig

Die veränderten T-Zellen überlebten in der Empfängermaus und waren voll funktionsfähig: Sie vermehrten sich, wanderten in Lymphknoten und Milz und verhielten sich während einer Infektion wie erwartet. Damit erfüllten sie die Voraussetzungen, die für einen allfälligen therapeutischen Einsatz genetisch veränderter T-Zellen erforderlich sind.

Mittels eigens entwickelten Tests konnten die Forscher die Effizienz von kleinsten, präzisen Mutationen weiter steigern. Zudem gelang es ihnen, mit der Methode eine Mutation im Foxp3-Gen zu reparieren, die in Mäusen schwere Autoimmunerkrankungen verursacht. Da sich das Verfahren einfacher Mittel bedient, ist seine Verwendung auch für Forschungsgruppen mit limitiertem Budget interessant.

«Unsere Methode erlaubt die gezielte Genchirurgie in T-Zellen und eröffnet neue Perspektiven für die Erforschung des Immunsystems sowie möglicherweise auch für die Entwicklung neuer T-Zell-basierter Therapien», sagt Lukas Jeker, Professor für Experimentelle Transplantationsimmunologie und Nephrologie an der Universität Basel.

T-Zell-Therapien feiern zurzeit grosse Erfolge in der Bekämpfung von Krebs. Es besteht deshalb die Hoffnung, dass die genetische Umprogrammierung von menschlichen T-Zellen in Zukunft für die Behandlung von Krebs aber auch von Autoimmunkrankheiten, schweren Infektionen oder in der Transplantationsmedizin zur Anwendung kommen könnte. Die Forschungsgruppe arbeitet deshalb daran, die Technik zu verfeinern und auf menschliche T-Zellen zu übertragen.

Originalbeitrag:
Mara Kornete, Romina Marone and Lukas T. Jeker
Highly Efficient and Versatile Plasmid-Based Gene Editing in Primary T Cells
The Journal of Immunology (2018), doi: 10.4049/jimmunol.1701121

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Wie die Zellstruktur das Immungedächtnis orchestriert

Medienmitteilung der Universität Basel vom 08.03.2018

Bei jeder Infektion oder Impfung bilden sich Gedächtniszellen, mit denen sich der Körper an den Erreger erinnert. Diese Erkenntnis ist jahrzehntealt – doch strukturell fassen liess sich das zelluläre Immungedächtnis bisher nicht. Forschende von Universität und Universitätsspital Basel haben nun eine mikroanatomische Region in Gedächtniszellen identifiziert, die ein rasches Funktionieren in den ersten Stunden der Immunantwort ermöglicht, berichten sie in der Fachzeitschrift «Immunity».

Das Abwehrsystem des menschlichen Körpers erinnert sich an krankmachende Erreger und kann bei erneutem Kontakt viel schneller reagieren. Impfungen sind ein Paradebeispiel dafür, wie uns das Immungedächtnis vor Infektionskrankheiten schützen kann. In seiner Funktion und seiner Wirkung ist das immunologische Gedächtnis damit gut fassbar – der Mensch bleibt gesund, obwohl er dem Erreger ausgesetzt ist. Doch spezifische zelluläre Strukturen, die das Immungedächtnis ermöglichen, blieben bislang verborgen.

Forschende einer internationalen Gruppe um Prof. Dr. Christoph Hess vom Departement Biomedizin von Universität und Universitätsspital Basel haben nun eine Struktur gefunden, die das rasche Immungedächtnis bestimmter Abwehrzellen (CD8-T-Zellen) ausmacht: Diese wichtigen Gedächtniszellen verfügen über zahlreiche Verbindungen zwischen Mitochondrien – den Kraftwerken der Zelle – und dem sogenannten endoplasmatischen Retikulum, dem Ort der Eiweissproduktion.

Rasche Immunantwort

An diesen Verbindungen wird die rasche Immungedächtnis-Antwort buchstäblich «orchestriert», so die Forschenden. Die Gedächtniszellen konzentrieren hier all jene Signalübertragungs-Moleküle und Enzyme, die für eine schnelle Immunantwort des Körpers nötig sind – und sind damit bereit, wenn der Organismus erneut dem krankmachenden Erreger ausgesetzt ist. So kann der Körper rasch vor dieser Infektion geschützt werden.

«Ein präzises Verständnis der Strukturen, die das Immungedächtnis ausmachen, ist eine wichtige Grundlage dafür, die Immunantworten in Zukunft gezielt zu stärken – etwa bei Impfungen und in der Krebsbekämpfung – oder zu dämpfen, wie etwa bei Autoimmunerkrankungen. Es ist faszinierend, wie auch hier der von Louis Sullivan 1896 geschriebene Grundsatz gilt ‹Form ever follows function›», kommentiert Studienleiter Christoph Hess die Resultate.

Originalbeitrag:
Glenn R. Bantug, Marco Fischer, Jasmin Grählert, Maria L. Balmer, Gunhild Unterstab, Leyla Develioglu, Rebekah Steiner, Lianjun Zhang, Ana S.H. Costa, Patrick M. Gubser, Anne-Valérie Burgener, Ursula Sauder, Jordan Löliger, Réka Belle, Sarah Dimeloe, Jonas Lötscher, Annaïse Jauch, Mike Recher, Gideon Hönger, Michael N. Hall, Pedro Romero, Christian Frezza, and Christoph Hess
Mitochondria–Endoplasmic Reticulum contact sites function as immunometabolic hubs that orchestrate the rapid recall response of memory CD8 T cells
Immunity (2018), doi: 10.1016/j.immuni.2018.02.012

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Bei Zuckermangel in der Zelle leben Boten-RNAs länger

Medienmitteilung der Universität Basel vom 08.01.2018

Leidet eine Zelle unter Zuckermangel, speichert sie bestimmte Boten-RNAs, um so ihr Leben zu verlängern. Wie eine Forschungsgruppe am Biozentrum der Universität Basel nun herausfand, entscheidet das Protein Puf5p bei Zuckermangel in der Zelle darüber, ob eine Boten-RNA aufbewahrt oder abgebaut wird. Wie die in eLife veröffentlichte Studie zeigt, schickt das Protein die Boten-RNAs dazu in eine Zellorganelle, wo ihr Schicksal besiegelt wird.

Ist eine Zelle Stress ausgesetzt, sei es durch Mangel an Nährstoffen oder einem Zuviel an Spurenelementen, reagiert die Zelle unmittelbar darauf, um ihr Überleben zu sichern. Die Forschungsgruppe von Prof. Anne Spang am Biozentrum der Universität Basel hat nun untersucht, wie sich unterschiedlichen Stresssituation auf Prozesse in der Zelle auswirken.

Das Team fand heraus, dass sogenannte P-Bodies, kleine Zellorganellen, dabei eine wichtige Funktion übernehmen: Sie bauen nicht nur – wie bislang angenommen – die Boten-RNAs (mRNAs) ab, die in der jeweiligen Stresssituation für die Zelle unbrauchbar sind. Sie sorgen im Gegenzug ebenfalls dafür, dass Boten-RNAs, die für die jeweilige Stresssituation von Nutzen sind, gespeichert werden. Als mobile Träger von Erbinformationen sind mRNAs in der Zelle Vorlage für die Produktion lebenswichtiger Proteine. Mit Puf5p fand das Forschungsteam zudem genau das Protein, das die Entscheidung über das Schicksal der mRNAs fällt.

Protein entscheidet über das Schicksal von mRNAs

Spang und ihr Team haben am Beispiel der Hefezelle untersucht, welche Prozesse in der Zelle bei Zuckermangel ablaufen und haben diese mit anderen Stresssituationen verglichen. Es zeigte sich, dass die P-Bodies, bei Zuckermangel vermehrt sogenannte mitochondriale mRNAs einlagern. Die Produkte der mRNAs sorgen dafür, dass der Energiestoffwechsel in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien, umgestellt wird. «Nur so lässt sich das weitere Überleben der Zelle gewährleisten», sagt Spang. Zeitgleich werden in den P-Bodies alle mRNAs abgebaut, die in dieser Mangelsituation unnötig sind. Bislang ging man davon aus, dass P-Bodies lediglich für den Abbau von mRNAs zuständig sind.

Zudem gelang es den Forschenden, den Entscheidungsträger für diese Selektion zu identifizieren: «Wir konnten zeigen, dass das Protein Puf5p im Vorfeld über das jeweilige Schicksal einer mRNA entscheidet und diese zum Ort des Geschehens, den P-Bodies, transportiert», berichtet Spang.

Bei Stress leben Zellen länger

Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen der Vergangenheit haben gezeigt, dass sich gewisser Stress, insbesondere Nährstoffmangel, positiv auf die Lebenserwartung einer Zelle und auch auf den Menschen auswirken kann. Die Untersuchung von Spang liefert nun einen weiteren Baustein, um die genauen Prozesse, die den lebensverlängernden Prozessen zugrunde liegen, zu verstehen. «Auch die Speicherung von mRNAs in den P-Bodies bei Zuckermangel scheint für die gesamte Lebensdauer einer Zelle von Vorteil zu sein», so Spang.

Originalbeitrag:
Congwei Wang, Fabian Schmich, Sumana Srivatsa, Julie Weidner, Niko Beerenwinkel and Anne Spang
Context-dependent deposition and regulation of mRNAs in P-bodies
eLife (2018), doi: 10.7554/eLife.29815

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