Schleim-Moleküle können Pilzinfektionen vereiteln

Medienmitteilung der Universität Basel vom 07.06.2022

Candida albicans ist ein Pilz, der die Schleimhäute der meisten gesunden Menschen besiedelt. Unter bestimmten Bedingungen kann er in eine schädliche Form übergehen und Infektionen verursachen. Forschende haben nun Moleküle im Sekret der Schleimhäute identifiziert, die den Erreger daran hindern, schädlich zu werden, und legen damit den Grundstein für eine neue Klasse von Medikamenten.

Die meisten Menschen bemerken gar nicht, dass sie einen potenziell schädlichen Erreger in sich tragen. Dass sich Candida albicans nicht bemerkbar macht, verdanken sie zum Teil einer Substanz, die normalerweise nicht hoch im Kurs steht: Schleim. Das Sekret, das alle Schleimhäute des Körpers bedeckt, hält diesen Hefepilz in Schach. Doch welche Bestandteile des Schleims genau für seine erregerhemmenden Eigenschaften verantwortlich sind, war bisher unklar.

Ein internationales Forschungsteam mit Beteiligung von Dr. Rachel Hevey von der Universität Basel und Prof. Dr. Katharina Ribbeck vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) hat diese Bestandteile identifiziert: spezialisierte Zuckermoleküle, Glykane genannt. Wie die Forschenden im Fachjournal Nature Chemical Biology berichten, können bestimmte Glykane die sogenannte Filamentierung von Candida albicans unterdrücken, also den Wechsel zur infektiösen Form.

Der Zucker im Schleim

Glykane sind ein Hauptbestandteil von Mucinen, den gel-bildenden Polymeren, aus denen Schleim besteht. Mucine enthalten viele verschiedene Glycane. Neuere Studien deuten darauf hin, dass diese spezialisierten Zuckermoleküle bestimmte Krankheitserreger im Zaum halten können.

Um zu testen, welche der mehreren hundert verschiedenen Glykane im Schleim mit Candida albicans interagieren, verglichen die Forschenden die molekulare Zusammensetzung verschiedener Schleimproben, die in Laborversuchen die Filamentbildung des Pilzes unterdrückten. Von den Glykanen, die in allen Proben am häufigsten vorkamen, synthetisierten Rachel Hevey und ihr Team am Fachbereich Pharmazeutische Wissenschaften sechs für die weitere Analyse.

«Es ist fast unmöglich, Glykane aus Schleimproben zu isolieren», sagt Hevey. «Die einzige Möglichkeit, ihre Eigenschaften zu untersuchen, besteht darin, sie zu synthetisieren. Aber das ist ein äusserst komplexes chemisches Verfahren.» Sie und ihre Kollegen gehören zu den wenigen Forschungsgruppen weltweit, die eine Methode zur Synthese dieser Moleküle entwickelt haben.

Ribbeck und ihr Team am MIT konnten anschliessend die Wirkung der synthetisierten Glykane auf Candida albicans bestätigen. In Verbindung mit Ribbecks früheren und laufenden Arbeiten an anderen Krankheitserregern sind die Forschenden überzeugt, dass Glykane der Schlüssel zu einer neuen Klasse von Medikamenten gegen Pilzinfektionen (Antimykotika) sein könnten. «Es zeichnet sich ab, dass Schleim eine umfangreiche Bibliothek kleiner Moleküle mit vielen Virulenzhemmstoffen gegen alle möglichen problematischen Erreger enthält, die nur darauf warten, entdeckt und genutzt zu werden», sagt Ribbeck.

Nicht nur für «Schleimigkeit»

In seiner schädlichen Form kann Candida Erkrankungen wie Mundsoor, vaginale Hefepilzinfektionen oder sogar eine lebensbedrohliche systemische Infektion verursachen, die das Blut, das Herz und andere Teile des Körpers angreift und in etwa 40 Prozent der Fälle tödlich verläuft. Es gibt nur wenige Antimykotika, die Behandlung dieser Infektionen bleibt also eine Herausforderung.

«Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Antimykotika», sagt Hevey. «Lange Zeit dachte man, dass Glykane nur für die ‹Schleimigkeit› des Schleims verantwortlich sind. Jetzt sehen wir, dass sie tatsächlich den Weg für neue, dringend benötigte Medikamente gegen problematische Krankheitserreger ebnen könnten.» Das Team sucht derzeit nach Möglichkeiten, Glykane zu verschiedenen Bereichen im Körper zu bringen.

Die Erkenntnisse beruhen auf der Zusammenarbeit eines Netzwerks von Forschenden mit einzigartigem Fachwissen, darunter Prof. Dr. Micheal Tiemeyer (Complex Carbohydrate Research Center, University of Georgia), Prof. Dr. Clarissa Nobile (University of California in Merced), Prof. Dr. Richard Cummings (Harvard Medical School) und Prof. Dr. Daniel Wozniak (Ohio State University).

Die Forschung wurde vom Schweizerischen Nationalfonds, den National Institutes of Health, der National Science Foundation und dem U.S. Army Research Office über das Institute for Collaborative Biotechnologies finanziert.

Originalpublikation:
Julie Takagi et al.
Mucin O-glycans are natural inhibitors of C. albicans pathogenicity.
Nature Chemical Biology (2022), doi: 10.1038/s41589-022-01035-1

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Therapie für Muskelschwäche: Neues Start-up gegründet

Medienmitteilung der Universität Basel vom 28.02.2022

Prof. Dr. Markus Rüegg und Dr. Judith Reinhard vom Biozentrum der Universität Basel haben gemeinsam mit Dr. Thomas Meier, früherer CEO von Santhera Pharmaceuticals, das Start-up SEAL Therapeutics AG gegründet. Ihr Ziel ist es, mittels Gentherapie angeborene Muskelschwäche zu behandeln und ihre Forschungsergebnisse vom Labor zum Patienten zu bringen. Die tödlich verlaufende Erbkrankheit ist derzeit noch unheilbar.

Die angeborene Muskelschwäche ist eine seltene Erbkrankheit, für die es bis heute noch keine Therapie gibt. Es sind mehr als dreissig verschiedene Formen von Muskeldystrophien bekannt, die sich in der Art des genetischen Defektes und der Schwere des Verlaufs voneinander unterscheiden.

Prof. Markus Rüeggs Team am Biozentrum der Universität Basel beschäftigt sich seit mehr als einem Jahrzehnt mit der LAMA2-defizienten kongenitalen Muskeldystrophie (LAMA2 MD oder MDC1A). Diese schwere Form von Muskelschwäche manifestiert sich bereits nach der Geburt oder im Säuglingsalter. Die Muskeln der betroffenen Kinder verlieren zunehmend an Kraft und bilden sich immer weiter zurück. Häufig sterben die Kinder noch bevor sie erwachsen sind.

Start-up: Gentherapie in die Klinik bringen

Die Forschenden um Rüegg haben auf ihre wissenschaftlichen Erkenntnisse aufbauend einen gentherapeutischen Ansatz zur Behandlung der LAMA2 MD-Muskelschwäche entwickelt und diese in einem von der Innosuisse geförderten Projekt die Forschung in Richtung klinischer Anwendung vorangetrieben.

Die Gründung des Start-ups SEAL Therapeutics AG ist ein wichtiger Schritt, um Kooperationspartner aus der Pharmaindustrie ins Boot zu holen und in klinischen Studien die Wirksamkeit der neuartigen Gentherapie am Patienten zu prüfen.

Lebensbedrohliche Muskelschwäche

Kinder mit der Muskelschwäche LAMA2 MD leiden an fehlender Muskelspannung und -kraft von Geburt an, sie werden deshalb auch als «floppy infants» bezeichnet. Die meisten Betroffenen lernen nie selbstständig zu laufen. Auch die Atemmuskulatur ist schwach und baut sich stetig weiter ab, bis das Organ versagt.

Die Ursache für die Muskelschwäche ist ein fehlerhaftes Gen. Der Körper kann infolge dessen kein Laminin-a2 bilden, ein Protein, welches die Muskelfasern gegen die stete mechanische Belastung stabilisiert. Rüeggs Team hat im Labor passende Verbindungsstücke (Linker-Proteine) entwickelt, die in den Muskelfasern das fehlende Laminin-a2 ersetzen können.

«Die präklinischen Resultate im Mausmodell für LAMA2 MD sehen sehr vielversprechend aus», freut sich Rüegg. «Im Innosuisse-Projekt konnten wir zeigen, dass unsere Gentherapie funktioniert. Wir haben die Linker-Proteine in gebräuchliche Transportvehikel verpackt und den Mäusen appliziert. Durch diese Behandlung stabilisieren sich die Muskeln, die Krankheit verläuft weniger schwer und die Tiere werden älter. Das ist eine enorme Verbesserung und wir hoffen jetzt, diese Technologie in den Patienten zu bringen.»

Den Versuch wagen: Das Leben Betroffener verbessern

Gentherapien sind bei erblichen neuromuskulären Erkrankungen sehr wahrscheinlich die Zukunft, denn mit traditionellen Therapien lassen sich die strukturellen Defekte am Muskel bisher nicht beheben. In dem Spin-off bringen die drei Gründer die wissenschaftliche Expertise zu Muskeldystrophien, das notwendige Netzwerk, um Spitäler für die klinischen Studien zu gewinnen, sowie Businesserfahrung zusammen.

«Die Gründung von SEAL Therapeutics AG ist der Grundstein, um die Gentherapie nun in die klinische Entwicklung zu bringen», erklärt Judith Reinhard. «Die Zeit ist reif, um herauszufinden, ob die Behandlung auch den Patienten helfen kann. Auf Kongressen sehen wir nicht nur ein grosses Interesse von Seiten der Ärzte, auch betroffene Eltern setzen grosse Hoffnungen in die von uns entwickelte Technologie. Das motiviert enorm.»

Unterstützung erhalten die Firmengründer von der universitären Technologietransfer-Organisation Unitectra und auch der Direktor des Biozentrums, Prof. Alex Schier, steht hinter dem Gründungsvorhaben.

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Magnesium ist essenziell für das Immunsystem, auch im Kampf gegen Krebs

Medienmitteilung der Universität Basel vom 19.01.2022

Der Magnesiumspiegel im Blut spielt eine wichtige Rolle dabei, wie gut das Immunsystem Krankheitserreger oder Krebszellen bekämpfen kann: Forschende der Universität und des Universitätsspitals Basel berichten im Fachjournal «Cell», dass T-Zellen ausreichend Magnesium brauchen, um korrekt funktionieren zu können. Die Erkenntnisse sind potenziell wichtig für Krebsbetroffene.

Magnesiummangel hängt mit verschiedenen Erkrankungen wie Infektionen und Krebs zusammen. Aus früheren Studien weiss man, dass sich Krebsgeschwüre schneller im Körper von Mäusen ausbreiten, wenn die Tiere eine magnesiumarme Ernährung erhalten. Auch ihre Abwehrkräfte gegen Grippeviren waren beeinträchtigt. Wie genau dieser Mineralstoff das Immunsystem beeinflusst, war bisher jedoch wenig erforscht.

Forschende um Prof. Dr. Christoph Hess vom Departement Biomedizin der Universität und des Universitätsspitals Basel und dem Departement Medizin der Universität Cambridge haben entdeckt, dass T-Zellen entartete oder infizierte Zellen nur in magnesiumreicher Umgebung wirksam eliminieren können. Konkret spielt Magnesium eine Rolle für die Funktion eines Oberflächen-Proteins der T-Zellen namens LFA-1.

LFA-1 funktioniert als Andockstelle, welche für die Aktivierung von T-Zellen wichtig ist. «Im Ruhezustand ist diese Andockstelle jedoch quasi zugeklappt und kann daher infizierte oder entartete Zellen nicht effizient binden», erklärt Christoph Hess. «Hier kommt das Magnesium ins Spiel: Ist Magnesium in der Umgebung der T-Zellen in ausreichender Menge vorhanden, bindet es an LFA-1 und sorgt dafür, dass das Protein in offener Position verbleibt und somit aktiv sein kann.»

Relevanz für Krebsbetroffene

Die Erkenntnis, dass Magnesium für die Funktion von T-Zellen essenziell ist, hat potenziell grosse Relevanz für moderne Immuntherapien gegen Krebs: Diese zielen darauf ab, das Immunsystem – insbesondere cytotoxische T-Zellen – gegen die Krebszellen zu mobilisieren. Die Forschenden konnten in experimentellen Modellen zeigen, dass die Erhöhung der lokalen Magnesiumkonzentration in Tumoren die Immunantwort der T-Zellen gegen Krebszellen verstärkte.

«Um diese Beobachtung klinisch prüfen zu können, suchen wir nun Wege, die Konzentration von Magnesium in Tumoren gezielt zu steigern», berichtet Christoph Hess. Dass solche Strategien erfolgversprechend sind, zeigen weitere Analysen des Forschungsteams um Hess und seinen Mitarbeiter Dr. Jonas Lötscher, Erstautor der Studie: Anhand von Daten aus bereits abgeschlossenen Studien mit Krebsbetroffenen konnten die Forschenden nachweisen, dass Immuntherapien bei Patientinnen und Patienten mit zu tiefen Magnesiumspiegeln im Blut schlechter wirkten.

Ob eine regelmässige Magnesiumeinnahme allgemein einen Einfluss auf das Krebsrisiko hat, lasse sich aufgrund der bisherigen Daten nicht beantworten, so Lötscher. «Als nächsten Schritt planen wir prospektive Studien, um den klinischen Effekt von Magnesium als Katalysator des Immunsystems zu prüfen.»

Originalpublikation:
Jonas Lötscher et al.
Magnesium sensing via LFA-1 regulates CD8+ T cell effector function.
Cell (2022), doi: 10.1016/j.cell.2021.12.039

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Eigenentwickelter Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zeigt starke Immunantwort

Pressemitteilung der Universität Tübingen vom 24.11.2021

Ergebnisse der Phase-I-Studie in Fachzeitschrift Nature publiziert

Am Universitätsklinikum Tübingen wurde im November 2020 unter Leitung von Prof. Dr. Juliane Walz in der KKE Translationale Immunologie der Medizinischen Klinik (Ärztlicher Direktor Prof. Dr. Helmut Salih) die klinische Erprobung eines eigenentwickelten Impfstoffs (CoVac-1) gegen SARS-CoV-2 begonnen. Nun liegen die Ergebnisse der Phase-I-Studie vor und belegen eine potente Aktivierung der T-Zell-Antwort gegen das Coronavirus. Die Ergebnisse sind aktuell in der renommierten Fachzeitschrift Nature publiziert. Derzeitig befindet sich die Studie in der zweiten Phase. Ziel ist, in Patienten und Patientinnen mit Antikörpermangel eine breite und starke T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen SARS-CoV-2 zu induzieren, um so schwere Covid-19-Krankheitsverläufe zu verhindern.

T-Zellen spielen eine bedeutende Rolle bei der Covid-19-Erkrankung. Das konnte das Forschungsteam um Prof. Walz, Leiterin der klinischen Studie, bereits in mehreren wissenschaftlichen Publikationen belegen. Im Rahmen dieser Forschungsarbeiten wurden im Blut von Personen mit überstandener Covid-19-Erkrankung diejenigen Peptide identifiziert, die für eine Erkennung und Langzeitschutz durch T-Zellen speziell beim SARS-CoV-2-Virus von Bedeutung sind. „Genau die Peptide, die eine bedeutende Rolle bei der Langzeitimmunität nach durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion spielen, werden nun in unserem CoVac-1 Impfstoff eingesetzt“, erklärt Juliane Walz. Als Peptide werden kurze Eiweiße bezeichnet, die auf der Oberfläche von Tumorzellen, aber auch auf Virus befallenen Zellen dem Immunsystem und hier speziell den T-Zellen präsentiert werden. Dies ermöglicht dem Immunsystem, „fremde“ und infizierte Zellen zu erkennen und diese zu eliminieren. Die Idee für den Impfstoff kommt aus der Krebsimmuntherapie, einem der Hauptforschungsschwerpunkte der Tübinger Immunologen.

Ergebnisse der Phase-I-Studie

CoVac-1 wurde in einer klinischen Phase-I-Studie in gesunden Probanden und Probandinnen zwischen 18 und 80 Jahre eingesetzt. Hier konnte bei guter Verträglichkeit eine äußerst potente Aktivierung der T-Zell-Antwort gegen SARS-CoV-2 belegt werden.

Insgesamt wurden 36 Probandinnen und Probanden im Rahmen der Studie einmalig geimpft. Bei wenigen Teilnehmenden wurden leichte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Müdigkeit beobachtet, schwerwiegende Nebenwirkungen traten nicht auf. Bei allen Probandinnen und Probanden entwickelte sich an der Impfstelle eine lokale Verhärtung. „Diese Lokalreaktion wird für unseren Impfstoff erwartet und gewünscht. Sie ist Ausdruck der Bildung eines Depots an der Impfstelle, das einen schnellen Abbau des Impfstoffs verhindert und so eine langanhaltende Immunreaktion ermöglicht“, erklärt Dr. Jonas Heitmann, einer der Erstautoren der Studie.

Bei allen Studienteilnehmenden lag vier Wochen nach der Impfung die gewünschte breite und starke T-Zell-Immunantwort gegen SARS-CoV-2 vor. In ersten Folgeuntersuchungen blieben diese Immunantworten in unveränderter Stärke bestehen. Darüber hinaus sind die durch CoVac-1 aktivierten T-Zell-Antworten deutlich stärker ausgeprägt als die bei Genesenen nach natürlicher Infektion und auch potenter als die T-Zell-Immunität, die durch zugelassene mRNA- oder Vektorimpfstoffe erzeugt wird. Anders als bei den bislang zugelassenen Impfstoffen richtet sich die CoVac-1-induzierte T-Zell-Immunität nicht nur gegen das Spike Protein, sondern gegen verschiedene Virusbestandteile. Die Wirksamkeit des Impfstoffes wird durch keine der bekannten SARS-CoV-2-Varianten negativ beeinflusst.

Eigene Impfstoffentwicklung, Herstellung und Erprobung

CoVac-1 wird im Wirkstoffpeptidlabor und der sogenannten GMP-Einheit des Universitätsklinikums und der Medizinischen Fakultät Tübingen hergestellt. Auch hier wird auf die langjährige Erfahrung und Expertise bei der Produktion von Impfstoffen für Krebserkrankte zurückgegriffen. Die klinische Evaluation des Impfstoffs erfolgt in der KKE Translationale Immunologie, einer deutschlandweit einzigartigen Einrichtung im Department Innere Medizin des Universitätsklinikums. Diese wurde etabliert, um innovative Immuntherapiekonzepte möglichst rasch in ersten klinischen Studien erproben zu können, damit Patienten und Patientinnen schnellstmöglich von neuen Erkenntnissen der Forschung profitieren.

Weitere Entwicklung von CoVac-1

Auf Grundlage dieser Studienergebnisse wurde bereits im Juni die Phase-II-Studie gestartet, die CoVac-1 in Patienten und Patientinnen mit angeborenem oder erworbenem Immunglobulinmangel untersucht. Hierzu gehören beispielsweise Leukämie- oder Lymphompatientinnen und -patienten, die auf Grund ihrer Erkrankung oder einer Therapie keine ausreichende durch antikörpervermittelte Immunität aufbauen können.

Externer Link: www.uni-tuebingen.de

Immunzellen gegen hartnäckige Viren: With a little help from my friends

Medienmitteilung der Universität Basel vom 09.11.2021

Viren wie HIV oder der Erreger von Hepatitis C können das Immunsystem überrennen. Ein Ansatz zur Entwicklung von Impfstoffen gegen diese chronischen Infektionen zielte bisher auf die sogenannten B-Gedächtniszellen des Immunsystems. Forschende der Universität Basel berichten nun, dass diese Zellen die Hilfe anderer Gedächtniszellen brauchen, um den Organismus effektiv gegen chronische Viren zu verteidigen. Eine wichtige Erkenntnis für das Impfstoff-Design.

Ein Arsenal aus Immunzellen verteidigt den Organismus gegen Krankheitserreger. Bei einer Virus-Infektion produzieren B-Zellen passende Antikörper, die das Virus inaktivieren. Ein Teil dieser B-Zellen stirbt nach der Infektion oder Impfung wieder ab, doch einige B-Zellen verbleiben als Gedächtniszellen im Körper, um bei einer erneuten Infektion mit dem gleichen Erreger rascher die richtigen Antikörper zu produzieren. Impfstoffe zielen unter anderem auf die Bildung solcher B-Gedächtniszellen ab.

Viren wie HIV oder das Hepatitis-C-Virus überrennen jedoch die Abwehr der B-Gedächtniszellen – eine Hürde für die Entwicklung effizienter Impfstoffe. Um dieses Hindernis zu überwinden, untersucht das Forschungsteam um Prof. Dr. Daniel Pinschewer vom Departement Biomedizin der Universität Basel das Zusammenspiel der Immunzellen bei chronischen Virusinfektionen.

«Ein Problem ist, dass die B-Gedächtniszellen angesichts der Dauerpräsenz des Erregers und der damit einhergehenden Entzündung in eine Art Panikreaktion verfallen», erklärt Pinschewer. Aus einem Programm der Vermehrung und Reifung wechseln sie allesamt in den Modus der Antikörperproduktion und gehen bald darauf zugrunde. Über mögliche Abhilfe für dieses Problem berichtet das Team nun im Fachjournal «PNAS».

T-Helfer-Gedächtniszellen verhindern Panikreaktion

Für ihre Experimente studierten die Forschenden die Infektion von Mäusen mit einem Maus-Virus namens Lymphozytäres Choriomeningitis Virus (LCMV), das bei den Tieren zu einer chronischen Infektion führt. Dabei stellten sie fest, dass die B-Gedächtniszellen für eine nachhaltige Reaktion auf die Viren die Hilfe anderer Immunzellen brauchen: nämlich T-Helfer-Gedächtniszellen, deren Bildung ebenfalls durch passende Impfstrategien ausgelöst werden kann.

Regten die Forschenden bei den Versuchstieren vorgängig zur LCMV-Infektion die Bildung von passenden T-Helfer-Gedächtniszellen an, verhinderten letztere nach der Infektion die Panikreaktion der B-Gedächtniszellen. «Anstatt dass sich der gesamte Bestand an B-Zellen im erfolglosen Kampf gegen die Viren verausgabt, bleibt dank der T-Helfer-Gedächtniszellen eine Reserve an B-Zellen zurück, die sich weiter vermehren und reifen und die Abwehr gegen das Virus aufrechterhalten», so Dr. Kerstin Narr, die Erstautorin der Studie.

Die Rolle der T-Helfer-Gedächtniszellen bei der Impfung gegen chronische Viren sei bislang unzureichend berücksichtigt worden. «Die Erkenntnis, dass man über diese Zellen eine nachhaltigere Immunantwort durch B-Gedächtniszellen fördern kann, hat direkte Relevanz für Strategien zur Entwicklung neuer Impfstoffe gegen HIV und Hepatitis C», betont Pinschewer.

Originalpublikation:
Kerstin Narr et al.
Vaccine-elicited CD4 T cells prevent the deletion of antiviral B cells in chronic infection
PNAS (2021), doi: 10.1073/pnas.2108157118

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