Durchbruch in der Stammzellforschung: Gehirnstammzellen aus Blut

Medieninformation der Universität Innsbruck vom 20.12.2018

Stammzellforschern der Universität Innsbruck ist es erstmals gelungen, aus menschlichen Blutzellen Gehirnstammzellen zu züchten. Damit ist es nun wesentlich leichter, vom Patienten Stammzellen zu erhalten, mit denen man Erkrankungen des Nervensystems, wie z.B. Alzheimer oder Multiple Sklerose, besser verstehen und künftig heilen kann.

Ein Team aus Forschern der Universität Innsbruck um Prof. Frank Edenhofer vom Institut für Molekularbiologie und des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg hat menschliche Blutzellen durch Expression von vier Transkriptionsfaktoren in neurale Stammzellen reprogrammiert. Die reprogrammierten Stammzellen können sich unbegrenzt vermehren und in Zellen sowohl des zentralen als auch des peripheren Nervensystems ausreifen. „Außerdem haben wir mittels der Genschere CRISPR/Cas9 ein Modell für eine menschliche Schmerzerkrankung geschaffen, das die Entwicklung von Schmerzmedikamenten erleichtern wird“, erklärt Frank Edenhofer.

Schon bisher mit Hautzellen

Den Innsbrucker Forschern war vor kurzem schon die Umwandlung von Hautzellen in Gehirnstammzellen gelungen – die nun veröffentlichte Verwendung von Blutzellen wird die biomedizinische Anwendung wesentlich erleichtern. Blutzellen können im Gegensatz zu Hautzellen sehr einfach vom Patienten gewonnen werden, die Blutentnahme ist im Gegensatz zur Hautbiopsie zudem klinische Routine. Stammzellen können praktisch jede andere Zelle des Körpers bilden – und sind damit Hoffnungsträger für eine ganze Reihe von Therapien für bislang nicht heilbare Krankheiten. „Aus Stammzellen gezüchtete Zellen können mitunter fehlerhafte oder kranke Zellen ersetzen und so zur Heilung von Krankheiten beitragen“, sagt Prof. Frank Edenhofer.

Die Wissenschaftler verwendeten in der aktuell publizierten Forschung moderne Einzelzell-Sequenziermethoden, um die Stammzellen zu identifizieren. Die in der renommierten Zeitschrift „Cell Stem Cell“ veröffentlichte Entdeckung wird tiefe Einblicke in die Entwicklung des menschlichen Nervensystems erlauben und eine Quelle für neurale Stammzellen liefern – die dann in der regenerativen Medizin eingesetzt werden können, wie Frank Edenhofer erläutert: „Neurodegenerative Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer oder auch chronisch-entzündliche Erkrankungen des Nervensystems wie Multiple Sklerose sind heute mit gängigen Mitteln nicht heilbar, die Medizin kann sie höchstens lindern. Mit einer Behandlung mit im Labor erzeugten Stammzellen direkt am Gehirn kann ein Fortschreiten von Parkinson bei betroffenen Patienten möglicherweise aufgehalten werden, daran forschen wir intensiv.“ Frank Edenhofer ist auch Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Stammzellforschung; die Gesellschaft verfolgt das Ziel, die wichtigsten Akteure der Stammzellforschung in Österreich zu vernetzen.

Publikation:
Marc Christian Thier, Oliver Hommerding, Jasper Panten, Roberta Pinna, Diego García-González, Thomas Berger, Philipp Wörsdörfer, Yassen Assenov, Roberta Scognamiglio, Adriana Przybylla, Paul Kaschutnig, Lisa Becker, Michael D. Milsom, Anna Jauch, Jochen Utikal, Carl Herrmann, Hannah Monyer, Frank Edenhofer, Andreas Trumpp: Identification of Embryonic Neural Plate Border Stem Cells and their generation by direct reprogramming from human blood, Cell Stem Cell 20.12.2018

Externer Link: www.uibk.ac.at

Parasit tarnt sich durch Umstrukturierung

Presseinformation der LMU München vom 17.10.2018

Trypanosomen, die Auslöser der Afrikanischen Schlafkrankheit, tricksen die Immunabwehr ihres Wirts aus, indem sie ihre Oberfläche immer wieder verändern. Forscher haben nun das komplette Genom des Parasiten sequenziert und wichtige Aspekte seiner molekularen Strategie aufgeklärt.

Die einzelligen Parasiten namens Trypanosoma lösen beim Menschen die Afrikanische Schlafkrankheit aus, die tödlich enden kann. Professor Nicolai Siegel, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Parasitologie an der LMU, erforscht an ihrem Beispiel den ständigen Wettkampf, in dem Parasiten und ihre Wirte stehen: Das Immunsystem des Wirts bekämpft den Parasiten, der wiederum Strategien gegen diese Abwehr entwickelt. Trypanosomen verändern ständig ihre Oberfläche, um vom Immunsystem des Wirts nicht erkannt zu werden. Wissenschaftler der Arbeitsgruppe haben nun in Kooperation mit Kollegen der Universität Würzburg, von ZB MED – Informationszentrum Lebenswissenschaften, der TH Köln, des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg (ein Institut des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung) sowie Forschern in den USA, Großbritannien und Israel die genetischen Mechanismen dieser Abwehr untersucht. Das Team konnte nachweisen, dass bestimmte DNA-Verpackungsproteine die Struktur der Erbsubstanz des Parasiten beeinflussen. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature.

Trypanosomen kommen in verschiedenen Wirbeltieren vor und werden meist von Insekten übertragen. In Säugetieren leben sie vor allem im Blut ihres Wirts. Die von den Wissenschaftlern untersuchte Art Trypanosoma brucei löst nicht nur die Afrikanische Schlafkrankheit aus, sondern ist auch der Erreger der Tierseuche Nagana bei Rindern.

Das Genom des Parasiten kodiert für etwa 2000 unterschiedliche Varianten seines Oberflächen-Proteins, wobei nur eine Variante gleichzeitig pro Zelle produziert wird. Da die Immunantwort des Wirts sich immer gegen eine konkrete Variante des Oberflächenproteins richtet, entkommt der Parasit der Immunantwort, indem er das Gen für ein bestimmtes Protein ab- und stattdessen ein anderes anschaltet. Da es einige Zeit dauert, bis die Immunzellen des Wirts das neue Oberflächenprotein als fremd erkennen, erreichen Trypanosomen auf diese Weise eine dauerhafte Infektion.

„Wir interessieren uns vor allem dafür, wie diese genetische Variabilität reguliert wird“, sagt Siegel, dessen Labor zur Tierärztlichen Fakultät gehört und im Biomedizinischen Centrum der LMU angesiedelt ist. Das Erbgut liegt im Zellkern als eng verpackter DNA-Protein-Komplex vor, der als Chromatin bezeichnet wird. Um zu untersuchen, wann welches Gen aktiviert wird, haben die Wissenschaftler erstmals das komplette Genom von T. brucei sequenziert und die dreidimensionale Anordnung der DNA aufgeklärt. Mithilfe von Einzelzellanalysen des Parasiten konnten sie zeigen, dass der Wechsel zwischen verschiedenen Oberflächenproteinen verstärkt wird, wenn zwei bestimmte Varianten von DNA-Verpackungsproteinen entfernt werden. Diese Varianten befinden sich im Chromatin an denselben Stellen, an denen auch die Gene sitzen, die für die Oberflächenproteine kodieren. Durch die Entfernung dieser Varianten verändert sich zum einen die dreidimensionale Struktur der DNA, und zum anderen lockert sich an den entsprechenden Stellen die ansonsten dicht gepackte DNA, sodass neue Gene zugänglich werden. Beide Effekte gemeinsam ermöglichen neue Interaktionen innerhalb der DNA, sodass andere Gene aktiviert werden. „Entscheidend ist dabei, dass wir beide Proteinvarianten entfernt haben“, betont Siegel, „fehlt nur eine, ändert sich zwar die dreidimensionale Struktur der DNA, aber es kommt nicht zu einem Switch der Oberflächenproteine.“

Ein besseres Verständnis dieser Abwehrmechanismen ist auch für die Erforschung anderer Krankheiten wichtig, denn zahlreiche Pathogene haben ähnliche Strategien entwickelt, etwa die Malaria-Erreger, Candida-Pilze und viele Bakterien.

Publikation:
Nature 2018

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Die künstliche Plazenta im Labor

Presseaussendung der TU Wien vom 13.08.2018

Um wichtige Bio-Membranen besser zu verstehen, muss man zu neuen Methoden greifen: An der TU Wien stellte man mit 3D-Druck-Verfahren eine künstliche Plazentabarriere auf einem Chip her.

Die Plazenta hat eine wichtige und hochkomplizierte Aufgabe: Sie muss dafür sorgen, dass zwischen der Mutter und ihrem ungeborenen Kind wichtige Substanzen ausgetauscht werden und gleichzeitig anderen Substanzen der Durchgang versperrt wird. Längst hat man noch nicht vollständig verstanden, wovon die Durchlässigkeit der Plazenta abhängt – schließlich ist es kaum möglich, ihre Funktion am Menschen direkt zu untersuchen.

An der TU Wien stellte man daher nun ein künstliches Plazenta-Modell her, das dem natürlichen Vorbild sehr nahekommt: Mit speziell entwickelten lasergesteuerte 3D-Druck-Verfahren kann man aus Hydrogelen hochpräzise Formen herstellen, die dann mit Plazenta-Zellen besiedelt werden. Damit wird es nun möglich, wichtige Forschungsfragen zu klären, etwa über den Glucose-Austausch zwischen Mutter und Kind.

Komplexer Stoffaustausch zwischen Mutter und Kind

„Der Transport von Substanzen durch biologische Membranen spielt in verschiedenen Bereichen der Medizin eine wichtige Rolle“, sagt Prof. Aleksandr Ovsianikov vom Institut für Werkstoffwissenschaften und Werkstofftechnologie der TU Wien. „Etwa in der Blut-Hirn-Schranke, bei der Nahrungsaufnahme in Magen und Darm oder eben in der Plazenta.“

So gibt es etwa zahlreiche Studien darüber, dass sich Krankheiten der Mutter wie etwa Diabetes auf das ungeborene Kind auswirken können. Auch Bluthochdruck kann den Stofftransport zum Fetus beeinflussen. Auf welche Weise in solchen Fällen aber die vielen beteiligten Parameter zusammenspielen, konnte bisher kaum untersucht werden.

Spezialchip mit Bio-Trennwand aus dem 3D-Drucker

An der TU Wien arbeitet man daher daran, Organstrukturen auf kompakten Chips nachzubilden, um so wichtige Aspekte ihrer Funktion unter kontrollierten Bedingungen untersuchen zu können. „Unser Chip besteht aus zwei Bereichen – eine repräsentiert den Fötus, der andere die Mutter“, erklärt Denise Mandt, die im Rahmen ihrer Diplomarbeit an dem Projekt arbeitete. „Dazwischen stellen wir in einem speziellen 3D-Druck-Verfahren eine Trennwand her – die künstliche Plazentamembran.“

An solchen hochauflösenden 3D-Druck-Verfahren arbeitet man an der TU Wien seit Jahren mit großem Erfolg: Man verwendet Materialien, die mit Hilfe von Laserstrahlen zum Aushärten gebracht werden können. So kann man Punkt für Punkt mit einer Auflösung im Mikrometer-Bereich die gewünschten 3D-Strukturen herstellen. „In unserem Fall handelt es sich dabei um ein Hydrogel mit guter Bioverträglichkeit“, erklärt Aleksandr Ovsianikov. „Nach dem Vorbild der natürlichen Plazenta stellen wir eine Oberfläche mit kleinen, gewundenen Zotten her. Dort können sich dann Plazentazellen ansiedeln und eine Oberfläche erzeugen, die der natürlichen Plazenta sehr ähnlich ist.“

Das Organ auf dem Chip

„Die Organ-on-a-Chip Technologie ist ein revolutionärer Ansatz in der Biomedizin, der in den letzten Jahren großes Interesse in der klinischen Diagnostik, Biotechnologie und Pharmazie erzeugt hat“, sagt Prof. Peter Ertl, Leiter der Cell-Chip-Forschungsgruppe, die maßgeblich an dem Projekt beteiligt war. „Die Erzeugung von humanen Miniorganen am Chip soll dazu führen, dass patientenspezifische Therapieansätze entwickelt werden können, und stellt außerdem auch eine wichtige Methode für den Ersatz von Tierversuchen dar.“

Am Chip können wichtige biologische Parameter wie Druck, Temperatur, Geometrie und Nährstoffversorgung der Miniorgane sowie die Zugabe von Medikamenten genau kontrolliert werden. So wird es möglich, Krankheitsverläufe und Heilungsraten genau zu beobachten.

In ersten Tests konnte bereits gezeigt werden, dass sich die künstliche Plazenta am Chip tatsächlich ähnlich wie eine natürliche Plazenta verhält: Kleine Moleküle werden durchgelassen, große werden aufgehalten. Nun soll das Modell verwendet werden, um gezielt wichtige Aspekte des Nährstofftransports von der Mutter zum Fötus zu untersuchen. (Florian Aigner)

Originalpublikation:
D. Mandt et al., Fabrication of placental barrier structures within a microfluidic device utilizing two-photon polymerization, International Journal of Bioprinting, 4,2 (2018).

Externer Link: www.tuwien.ac.at

Ohne Fettzelle, mehr Fettzellen

Medienmitteilung der ETH Zürich vom 20.06.2018

Forschende der ETH Zürich und der EPFL haben einen neuen Fettzelltyp entdeckt, der das Wachstum neuer Fettzellen unterdrückt. Das eröffnet neue Ansatzpunkte, um Folgeerkrankungen von Fettleibigkeit zu verhindern.

Fettleibigkeit ist die Geissel des modernen Menschen. Wer übergewichtig ist, hat ein sehr viel höheres Risiko an Diabetes oder Krebs zu erkranken oder einen Herzinfarkt zu erleiden. Was die Wissenschaft schon lange weiss: Übergewicht ist nicht per se schädlich. So sind viele kleine Fettzellen für einen gesunden Stoffwechsel günstiger als wenige grosse. Weltweit wird daher nach Wegen gesucht, die Bildung neuer Fettzellen anzuregen – bislang aber mit wenig Erfolg.

Forschenden der ETH Zürich ist nun zusammen mit Kollegen der EPFL ein Durchbruch gelungen: Sie haben einen neuen Zelltyp im Fettgewebe von Säugern entdeckt, der die Bildung neuer Fettzellen unterbindet und so vorteilhaftes Fettgewebe verhindert. Über ihren Fund berichten die Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe von Nature.

Fettzellen regulieren Fettzellwachstum

Wie Fettzellen entstehen, konnte die Forschung bisher noch nicht restlos klären. Man weiss, dass Fettzellen aus Vorläuferzellen entstehen und sich im ausdifferenzierten Zustand wahrscheinlich nicht mehr teilen. «Nach solchen Vorläuferzellen suchten wir im Fettgewebe von Mäusen, als wir auf einen bislang unbekannten Fettzelltyp mit interessanten Eigenschaften stiessen», berichtet Christian Wolfrum, ETH-Professor für translationale Ernährungsbiologie.

Experimente im Mausmodell und mit menschlichem Fettgewebe zeigten, dass es sich um eine Art «regulatorische Fettzelle» handelt, die scheinbar permanent Botenstoffe ins umliegende Gewebe abgibt. «Wir fanden vorerst vier Proteine, die zusammen verhindern, dass sich Vorläuferzellen zu neuen Fettzellen ausbilden», sagt Hua Dong, Doktorandin in Wolfrums Gruppe und eine der Erstautorinnen der Studie.

Fett ist nicht gleich Fett

Der neue Zelltyp, Areg genannt, ist therapeutisch interessant. Legt unser Körper an Gewicht zu, kann das energiespeichernde weisse Fettgewebe auf zwei Arten wachsen: Bei den meisten Fettleibigen vergrössern sich die bestehenden Fettzellen. Irgendwann können sie das viele Fett nicht mehr speichern und geben es in den Blutkreislauf ab. Leber und Muskeln verfetten – das Risiko für Diabetes und andere Folgeerkrankungen steigt. Bei rund 20 Prozent der Übergewichtigen bildet das Fettgewebe jedoch neue Zellen aus. Dank den zusätzlichen «Gefässen» können diese Menschen das überschüssige Fett besser speichern und erkranken deshalb weniger.

Bislang haben sich Fettleibigkeitsforschung und Pharmafirmen vor allem darauf fokussiert, wie man die Vorläuferzellen aktivieren kann, um Fettzellen zu vermehren. «Doch niemand verstand so recht, warum sich selbst in Fettgewebe mit vielen Vorläuferzellen nur selten neue Zellen bilden», so Wolfrum. Die unterdrückenden Aregs liefern nun eine Erklärung dafür.

Die Entdeckung eröffnet vielversprechende Ansatzpunkte für künftige Therapien. So konnten die Forschenden zeigen, dass tatsächlich neue Fettzellen entstehen, wenn man die Aregs aus dem Fettgewebe entfernt. Zudem fanden sie Hinweise darauf, dass diese Fettregulatoren gerade bei übergewichtigen Mäusen mit grossen Fettzellen gehäuft vorkommen.

Mit den jüngsten Resultaten rückt das Fernziel, dicke Menschen mit einer Therapie vor Diabetes und Co. zu schützen, ein kleines Stück näher. Dabei geht es stets um die physiologische Gesundheit – und nicht ums Gewicht. Wer abnehmen wolle, dem helfe nach wie vor nur eins: Weniger Kalorien aufzunehmen als zu verbrauchen.

Literaturhinweis:
Schwalie PC, Dong H, Zachara M, Russeil J, Alpern D, Akchiche N, Caprara C, Sun W, Schlaudraff K-W, Soldati G, Wolfrum C, Deplancke B: A stromal cell population that inhibits adipogenesis in mammalian fat depots. Nature, 20. Juni 2018, doi: 10.1038/s41586-018-0226-8

Externer Link: www.ethz.ch

Angriff an zwei Fronten

Presseinformation der LMU München vom 16.05.2018

LMU-Forscher zeigen, warum die bisherige Therapie beim Kolonkarzinom verpufft, und schlagen einen neuen Therapieansatz vor.

Dickdarm-Krebs lässt sich im frühen Stadium operativ entfernen. Doch wenn der Krebs bereits weiter fortgeschritten ist, müssen auch bestimmte Signalwege in den Krebszellen blockiert werden, damit sich der Tumor nicht weiter ausbreitet. Warum das bislang das Fortschreiten des Krebses nur um wenige Monate verzögern kann, zeigt eine neue Studie, die ein Team am Institut für Pathologie der LMU um Eva Marina Schmidt und Professor David Horst (inzwischen Charité Berlin) soeben in der Fachzeitschrift Journal of Experimental Medicine veröffentlicht hat. Demnach weicht der Tumor auf einen anderen Zelltyp aus, sobald ein bestimmter Signalweg unterdrückt wird.

Wie die LMU-Forscher zeigen, setzen sich die Tumoren beim Dickdarm-Krebs aus zwei verschiedenen Zelltypen zusammen, die einander ersetzen können. Die bisherige Therapie, bei der ein bestimmter Signalweg unterdrückt wird, führt daher nur dazu, dass der andere Zelltyp des Tumors das Wachstum übernimmt. Als neuen Therapieansatz schlagen die Forscher daher vor, die Signalwege beider Zelltypen zugleich anzugreifen, um den Tumor zu stoppen.

Für die Studie wurden Proben von 300 Patienten untersucht. Zudem zeigte sich im Mausmodell, dass das Wachstum des Tumors gestoppt werden konnte, sobald die Signalwege beider Zelltypen blockiert wurden.

Veröffentlichung:
Journal of Experimental Medicine 2018

Externer Link: www.uni-muenchen.de