Antikörperentwicklung in Höchstgeschwindigkeit

Presseinformation (Forschung Kompakt) der Fraunhofer-Gesellschaft vom 01.02.2021

Der Weg zu neuen Biopharmaka ist lang und kostspielig. Von der Entdeckung eines Protein-Wirkstoffs bis zur Marktreife des Medikaments vergehen oft mehr als zehn Jahre. Eine große Hürde stellt der Weg vom Labor in die klinische Prüfung dar. Üblicherweise dauert es anderthalb bis zwei Jahre, um solche Prüfmedikamente für klinische Studien herzustellen. Die Pharmazeutische Biotechnologie des Fraunhofer-Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM konnte diesen Schritt durch eine neue Produktionsstrategie auf sechs Monate verkürzen.

Weltweit wird seit Monaten mit Hochdruck an Therapeutika und Impfstoffen gegen das Corona-Virus geforscht. Die Pandemie hat dabei einmal mehr vor Augen geführt, wie unerlässlich es ist, Medikamente schnell zum Patienten zu bringen. Doch die Realität ist eine andere: Allein die Bioprozessentwicklung und Pilotherstellung eines auf Proteinen basierenden Arzneimittelkandidaten dauern anderthalb bis zwei Jahre. Im Anschluss daran beginnt eine aufwändige, aus drei Phasen bestehende klinische Entwicklung. Doch viele der Kandidaten scheitern bereits in der ersten oder zweiten Phase der klinischen Studie durch mangelnde Verträglichkeit oder Wirksamkeit. Darum besteht viel Interesse und Notwendigkeit am schnellen Zugang zu klinischen Ergebnissen. Forscherinnen und Forschern der Pharmazeutischen Biotechnologie des Fraunhofer ITEM in Braunschweig ist es nun gelungen, den Zeitbedarf von der Entdeckung eines neuen Wirkmechanismus‘ bis zur Bereitstellung von klinischer Prüfware deutlich zu reduzieren. »Mit unserer neuen Fast-Track-Herangehensweise bei der Verfahrensentwicklung sparen wir mehrere Monate ein – die Entwicklung inklusive der Pilotherstellung dauert jetzt anstatt anderthalb bis zwei Jahre nur noch ein halbes Jahr«, sagt Prof. Dr. Holger Ziehr, Bereichsleiter Pharmazeutische Biotechnologie am Fraunhofer ITEM. Davon profitieren die Pharmaindustrie und der Patient gleichermaßen. Der neue Weg der Fast-Track-Bioprozessentwicklung wurde aus der Not der COVID-19-Pandemie geboren. »Er ermöglichte uns in enger Zusammenarbeit mit einem Industriepartner, den Zeitbedarf für die Herstellung eines klinischen Antikörperpräparats auf ein Drittel der herkömmlichen Zeit zu verkürzen. Antikörper sind von Immunzellen gebildete Proteine, die u. a. infektiöse Erreger binden und Mechanismen auslösen, um diese zu zerstören. Als Medikament verabreicht, unterstützen sie das Immunsystem«, erläutert der Wissenschaftler.

Entwicklungsstrategie mit Paul-Ehrlich-Institut abgestimmt

Im Labor hergestellte Antikörper können chronische Entzündungen lindern. Sie helfen bei neurodegenerativen Erkrankungen und in der Tumortherapie. Vielversprechend sind darum biotechnologisch hergestellte Antikörper auch zur Therapie von COVID-19. »Will man einen humanen Antikörper gegen SARS-CoV-2 entwickeln, befindet man sich in einem extremen Wettlauf gegen die Zeit. Anderthalb bis zwei Jahre sind schlichtweg zu lang. Das war für uns der Auslöser, eine neue Produktionsstrategie zu wählen, damit ein geeigneter Wirkstoffkandidat viel schneller in die klinischen Studien starten kann«, so Ziehr. Um Planungssicherheit für die neue Entwicklungsstrategie zu haben, wurde diese als erstes der nationalen Zulassungsbehörde, dem Paul-Ehrlich-Institut, vorgestellt.

Der Produktionsprozess am Fraunhofer ITEM basiert, wie fast alle anderen Antikörper-herstellungsprozesse auch, auf CHO-Zellen, kurz für Chinese Hamster Ovary. So wird eine immortalisierte Zelllinie aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters bezeichnet. Rund 80 Prozent aller biotechnologisch hergestellten Pharmaproteine werden mit dieser Zelllinie hergestellt. Einer der Hauptgründe: Die Zuckerketten, die in der CHO-Zelle an ein neu synthetisiertes Protein angehängt werden, ähneln denen des Menschen.

Zellfabrik für die Antikörper-Produktion

Doch wie ist es den Forschern nun gelungen, den Wirkstoffkandidaten in so kurzer Zeit zu produzieren? Um Antikörper herzustellen, müssen deren Gene in CHO-Zellen eingebracht werden. Sprich, die genetische Information, also die DNA, die das entsprechende Antikörpergen enthält, wird in die CHO-Zelle eingebracht. »Hierfür nutzen wir ringförmige DNA-Moleküle, sogenannte Plasmide, die wir über einen als Transfektion bezeichneten Prozess in die CHO-Zellen einschleusen«, führt der Biologe aus. Die Transfektion erfolgt in einem Gefäß mit wenigen Millilitern Nährflüssigkeit und Millionen von Zellen. In diese Kultur werden die Plasmide gegeben, die in die Zellen eindringen und sich danach nach dem Zufallsprinzip in das Chromosom integrieren. Durch die Zusammensetzung der Kulturflüssigkeit wird erreicht, dass sich im Folgenden nur die Zellen teilen, die auch das Antikörpergen aufgenommen haben. Bei der klassischen Herangehensweise müssen anschließend in einem langwierigen nächsten Schritt die Zellen so lange vereinzelt und untersucht werden, bis am Ende ein CHO-Zellklon übrig bleibt, der das Antikörpergen optimal in das Genom integriert hat.

Dieser Prozess ist enorm zeitaufwändig, da eine Zelle für eine einzige Teilung schnell einmal 48 Stunden benötigt. »Bis ich also einen brauchbaren Klon erhalte, kann durchaus ein Jahr vergehen. Das ist viel zu lang, insbesondere wenn es um ein COVID-19-Medikament geht. Daher haben wir auf den zeitraubenden Schritt der Vereinzelung verzichtet und gleich mit dem Zellpool aus der Transfektion weitergearbeitet. Wir haben also in Kauf genommen, dass einige Zellen die genetische Information für den Antikörper sehr gut eingebaut haben und andere weniger gut. Die dem Pool auferlegten Selektionsbedingungen haben aber dafür gesorgt, dass die am meisten Antikörper produzierenden Zellen auch am besten wachsen – die eine erzeugt dabei mehr, die andere etwas weniger Antikörper, aber alle produzieren den gleichen Antikörper.«

Neues Geschäftsmodell etabliert

Diese Risikobereitschaft hat sich gelohnt: Das Ergebnis ist ein stabiler Zellpool, der gut wächst und dabei in der Summe große Mengen an Antikörpern produziert. Die Forscher haben mit ihrer Produktionsstrategie nach nur sechs Monaten eine große Menge an Antikörper-Wirkstoff in Pharmaqualität erhalten und konnten bereits 3500 Dosen für eine klinische Prüfung abfüllen. Der Clou: Die High-Speed-Entwicklung lässt sich auf die Herstellung nahezu beliebiger Pharmaproteine übertragen und eröffnet damit für die Pharmazeutische Biotechnologe des Fraunhofer ITEM ein völlig neues Geschäftsmodell.

Externer Link: www.fraunhofer.de

Uni-Start-up identifiziert Corona-Mutationen

Medienmitteilung der Universität Innsbruck vom 26.01.2021

Neue Verfahren ermöglichen schnelleren Nachweis von Virusmutationen

Das Spin-off Sinsoma hat gemeinsam mit Forscher*innen der Universität Innsbruck zwei neue Verfahren entwickelt, die Varianten des Coronavirus schneller und effizienter identifizieren können als bisherige Methoden. Mit einem selbst entwickelten PCR-Test lässt sich die britische Coronavirus-Variante in nur drei Stunden ausschließen. Durch ein effizientes Sequenzierungsverfahren können die britische sowie weitere Varianten innerhalb von 48 Stunden nachgewiesen werden.

Bereits im vergangenen März, kurz nach Auftreten der ersten Covid-19-Fälle in Österreich, hat das Spin-off-Unternehmen Sinsoma gemeinsam mit den Instituten für Zoologie und Mikrobiologie der Universität Innsbruck ein Testverfahren zum Nachweis von SARS-CoV-2, dem Erreger von Covid-19, entwickelt, das seit Mitte Mai 2020 erfolgreich im Einsatz ist. Den Wissenschaftler*innen ist es nun gelungen, ein weiteres PCR-Verfahren zu etablieren, das bei positiven PCR-Tests innerhalb kürzester Zeit das Vorliegen der britische Coronavirus-Variante mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ausschließen kann. „Dank der abgewandelten Methode unseres PCR-Verfahrens können wir die britische Variante in nur drei Stunden praktisch ausschließen. Das ist durch den Nachweis einer bestimmten Veränderung im für das Coronavirus charakteristischen Spike-Protein möglich. Diese Mutation kommt in über 99 Prozent aller Fälle der britischen Coronanvirus-Variante vor, weshalb wir bei ihrem Fehlen sehr sicher sagen können, dass es sich nicht um diese Variante des Coronavirus handelt“, erklärt Martina Gruber aus dem Entwicklungsteam von Sinsoma. „Unsere Methode unterscheidet sich auch dadurch, dass wir ein eindeutiges Ergebnis erhalten, bei dem wir wissen, ob es sich entweder um die mutierte oder die ursprüngliche Variante des Coronavirus handelt. Vergleichbare Verfahren liefern bislang ein negatives Ergebnis im Fall einer Mutation, wodurch sie fehleranfälliger sind“, ergänzt Corinna Wallinger, eine Mitgründerin von Sinsoma.

Effizientes Sequenzierungsverfahren

Neben dieser Vorselektion zum Ausschluss der britischen Variante haben die Wissenschaftler*innen auch eine effiziente Vorgangsweise zur Sequenzierung des Coronavirus-Erbguts entwickelt, mit der sie neben der britischen Variante auch weitere, wie etwa die brasilianische oder südafrikanische Variante, in nur 48 Stunden nachweisen können. Während bisherige Sequenzierungsverfahren meist das gesamte Genom des Coronavirus untersuchen, fokussieren die Forscher*innen bei Sinsoma sich nur auf einen kleinen Teil. „Auf der Suche nach möglichen Virus-Mutationen untersuchen wir gezielt einen bestimmten Abschnitt des Virus Genoms, der eine Identifizierung der oben genannten Varianten erlaubt“, erklärt Martina Gruber. „Das erspart uns einiges an Zeit“, so Gruber weiter. Während viele Labore auf vorgefertigte Testverfahren zur Detektion von Virusmutationen angewiesen sind, profitiert das Team von Sinsoma um Michael Traugott, Professor am Institut für Zoologie der Universität Innsbruck, von einer langjährigen Forschungspraxis. Sie sind Spezialist*innen für die DNA/RNA-Spuren-Analyse und können dadurch rasch maßgeschneiderte und effiziente Lösungen entwickeln und schnell auf Markterfordernisse reagieren. Die entwickelten Verfahren stehen ab sofort zur Verfügung und sollen helfen, das Auftreten und die weitere Verbreitung von Coronavirus-Mutationen frühzeitig zu erkennen.

Externer Link: www.uibk.ac.at

RNA-Grundbaustein erstmalig biokatalytisch hergestellt

Presseaussendung der TU Graz vom 14.12.2020

Forschern von TU Graz und acib gelingt die erste enzymgetriebene biokatalytische Synthese von Nukleinsäure-Grundbausteinen. Das erleichtert die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe und RNA-basierter Therapeutika.

Durch die COVID-19-Pandemie und die damit verbundene intensive Suche nach Therapeutika und Impfstoffen erfährt die chemische Substanzklasse der Nukleoside ein enorm verstärktes Interesse. Natürliche und synthetische Nukleoside haben eine antivirale Wirkung und können als Bausteine von Ribonukleinsäuren (RNA) fungieren. Eingebaut in RNA ergeben sich neuartige Wechselwirkungen innerhalb des Makromoleküls mit positiven Konsequenzen für die Stabilität und biologische Wirksamkeit.

In der medizinischen Chemie besonders gefragt ist die Molekülfamilie der Kohlenstoff-(C-)Nukleoside: Diese unterscheiden sich von den natürlich häufiger vorkommenden Stickstoff-(N-)Nukleosiden – den klassischen Bausteinen von RNA – durch die Art der Verknüpfung zwischen dem Zucker und der sogenannten Nukleinbase. Anstelle einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung haben C-Nukleoside eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung. Diese ist biochemisch deutlich stabiler und verleiht Wirkstoffen eine höhere biologische Halbwertszeit. Erstmals ist es nun zwei Forschern von der TU Graz und des Kompetenzzentrums acib gelungen, C-Nukleoside mithilfe von Enzymen biokatalytisch herzustellen. Die konkreten Ergebnisse legen sie aktuell in Nature Communications vor.

Ja zum Enzym „YeiN“

Bernd Nidetzky, Leiter des Instituts für Biotechnologie und Bioprozesstechnik der TU Graz und gleichzeitig Wissenschaftlicher Leiter des Austrian Centre of Industrial Biotechnology (acib) sowie Martin Pfeiffer vom acib entdeckten und charakterisierten in einer Studie das Enzym „YeiN“, das die beiden Nukleosid-Bausteine Ribose-5-phosphate und Uracil mittels einer spezifischen Kohlenstoff-Bindung verknüpfen kann. Als weltweit erste Forscher zeigen sie damit ein Enzym, das ein geeigneter Biokatalysator ist für die Herstellung von C-Nukleosiden.

Effiziente und umweltschonende Herstellung

Die Grazer konnten mithilfe der katalytischen Kraft von „YeiN“ mehrere Derivate des wichtigen C-Nukleoids Pseudouridin herstellen. Sie konnten zudem zeigen, dass eines dieser Derivate in RNA eingebaut werden kann und damit eine Modifizierung der RNA ermöglicht. Das ist für die Herstellung von RNA-basierten Therapeutika besonders relevant, da der Einbau von Pseudouridin in die RNA die Stabilität und Halbwertszeit erhöht und damit die Effektivität therapeutischer RNA, wie zum Beispiel eines Impfstoffes, verbessert. „In unserer Studie zeigen wir, dass Pseudouridin biokatalytisch hergestellt werden kann. Im Vergleich zur rein chemischen Synthese ist das ein weit effizienterer Weg, da weniger Reaktionsschritte und keine toxischen Chemikalien nötig sind. Die biokatalytische Herstellung von C-Nukleosiden ist also eine sehr starke, elegante Alternative zur klassischen chemischen Synthese und dieser in Sachen Effizienz sogar überlegen“, sagt Bernd Nidetzky. Aufbauend auf den in Nature Communications veröffentlichten Erkenntnissen kann nun an der Erweiterung des Substratspektrums von „YeiN“ geforscht werden. Das Ziel: die biokatalytische Synthese weiterer relevanter C-Nukleoside.

RNA-Impfstoffe

Seit wenigen Tagen laufen in Großbritannien die ersten flächendeckenden Impfungen gegen COVID-19 mit RNA-Impfstoffen. Diese völlig neuartigen Impfstoffe enthalten Erbinformationen des Erregers und bringen Zellen dazu, ein Virusprotein zu erzeugen, das anschließend dem Immunsystem präsentiert wird. Die darauffolgende Immunreaktion schützt den Körper vor einer tatsächlichen Virusinfektion. Ist man bereits mit dem Virus infiziert, können antivirale Medikamente eine Virusvermehrung verhindern.

Der C-Nukleosid-basierte Wirkstoff Remdesivir hat diese notwendigen antiviralen Eigenschaften und wirkt gegen eine Reihe von RNA-Viren, darunter Corona- und Ebolaviren. Der Wirkstoff hat in der EU eine bedingte Zulassung zur Behandlung von COVID-19-Erkrankten erhalten. Die biokatalytische Herstellung von C-Nukleosiden könnte diesem Hoffnungsträger sowie RNA-Impfstoffen auf Basis von C-Nukleosiden weiteren Rückenwind verschaffen. (Susanne Eigner)

Originalpublikation:
Martin Pfeiffer, Bernd Nidetzky.
Reverse C-glycosidase reaction provides C-nucleotide building blocks of xenobiotic nucleic acids.
Nature Communications, December 2020. DOI: 10.1038/s41467-020-20035-0

Externer Link: www.tugraz.at

Die Evolution im Reagenzglas

Presseaussendung der TU Wien vom 15.12.2020

An der TU Wien werden kostengünstige Erkennungsmoleküle zum Aufspüren gefährlicher Bakterien entwickelt – mit einer Methode, die von der natürlichen Evolution inspiriert ist.

Ist die Wasserprobe trinkbar, oder ist sie mit gefährlichen Bakterien verseucht? Um solche Fragen schnell und zuverlässig beantworten zu können, ist ein Blick durchs Mikroskop nicht ausreichend. Es gibt zwar Verfahren, relativ rasch die Zahl von Bakterien in einer Probe zu messen, doch das sagt noch nichts darüber aus, ob es sich um gefährliche oder ungefährliche Bakterien handelt. Dafür braucht man spezielle Methoden – gewissermaßen einen „künstlichen Spürhund“, der sich auf Bakteriensuche begeben kann.

Spezielle Moleküle, die genau dafür eingesetzt werden können, wurden nun an der TU Wien im Rahmen des Interuniversitären Kooperationszentrums Wasser und Gesundheit (ICC Water & Health) entwickelt: Es handelt sich dabei um sogenannte Aptamere, das sind maßgeschneiderte Erkennungsmoleküle auf DNA-Basis, die genau an einen bestimmten Zelltyp ankoppeln. Erstmals ist es nun gelungen, DNA Aptamere für Fäkalbakterien in Wasser herzustellen. Die neue Aptamer-Entwicklungstechnologie wurde nun im Fachjournal „Scientific Reports“ publiziert.

Maßgeschneiderte Erkennungsmoleküle aus DNA-Bausteinen

„Aptamere sind kurze, synthetisch erzeugte DNA- oder RNA-Moleküle, die aufgrund ihrer dreidimensionalen Struktur ganz bestimmte Zielmoleküle erkennen und spezifisch binden“, erklärt Claudia Kolm (ICC Water & Health/TU Wien), die Erstautorin der Studie. „Ähnlich wie bei Antikörpern erfolgt die Bindung auch hier nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip. So binden Aptamere an ganz bestimmte Proteine und komplexe Oberflächenstrukturen von Zellen. Aber auch für kleine Moleküle, wie etwa Antibiotika oder unterschiedliche Gifte lassen sich spezifische Aptamere generieren.“

Sowohl in der Forschung als auch in der Industrie gewinnen Aptamere in letzter Zeit an Bedeutung: Man kann sie rein synthetisch herstellen, man ist daher nicht abhängig davon, bestimmte Tiere oder Zelllinien zu züchten, um am Ende die gewünschten Moleküle zu erhalten. „Die Aptamere werden in vitro generiert und lassen sich für verschiedene diagnostische Endanwendungen anpassen“, sagt Georg Reischer (ICC/TU Wien). „Ein solches Molekül direkt herzustellen ist in mehrfacher Hinsicht einfacher als eine Zelllinie zu produzieren, die dann im Bioreaktor bestimmte Antikörper erzeugt: Unsere Aptamere sind robuster und ihre Herstellung ist viel besser reproduzierbar.“

Die Nadel im Heuhaufen

Die entscheidende Herausforderung bei der Herstellung von Aptameren ist es, aus der unüberblickbaren Vielzahl möglicher DNA-Strukturen genau diejenige herauszufinden, die an eine ganz bestimmte Zelle bindet. „Wir gehen von einer großen DNA-Bibliothek aus, mit ungefähr einer Billiarde unterschiedlicher DNA-Moleküle“, sagt Claudia Kolm. „Um diesen riesigen DNA-Pool nach passenden Kandidaten zu durchforsten und die Nadel im Heuhaufen zu finden, bedient man sich eines Prozesses, der der natürlichen Evolution ähnelt.“ Dabei werden DNA-Moleküle, die an das Zielbakterium binden, selektiert und gezielt vermehrt.

„Über mehrere Runden mit zunehmenden Selektionsdruck trennt man die Spreu vom Weizen. In Kombination mit modernen Sequenziermethoden und eigens dafür entwickelten bioinformatischen Datenanalyse-Tools konnten wir ein Aptamer anreichern und identifizieren, das an Enterococcus faecalis bindet – ein Bakterium, das in Gewässern mit fäkaler Verunreinigung zu finden ist“, erklärt Claudia Kolm. Diese Bindung ist sehr spezifisch: Man führte auch Tests mit anderen, eng verwandten Bakterienspezies durch – bei ihnen zeigte das Aptamer keine Auswirkung.

„Welche Struktur an der Zelloberfläche es ist, an die das Aptamere so spezifisch bindet, ist nicht bekannt – aber das ist auch gar nicht entscheidend“, sagt Georg Reischer. „Unsere von der Evolution inspirierte Methode, in der wir Generation für Generation passgenauere Aptamere erhalten, funktioniert auch ohne die genauen Strukturen zu kennen.“ Die Aptamere kann man zusätzlich mit fluoreszierenden Farbstoffen versehen, um sie nach dem Binden an die gesuchte Zelle zuverlässig nachweisen zu können.

Die Technik zur Aptamer-Entwicklung bietet ein großes Potenzial für weitere Forschung und Entwicklung. So wird etwa bereits an DNA Aptameren für Vibrio cholerae gearbeitet – den Erreger der Cholera. (Florian Aigner)

Originalpublikation:
Kolm C., Cervenka I., Aschl U.J. et al. DNA aptamers against bacterial cells can be efficiently selected by a SELEX process using state-of-the art qPCR and ultra-deep sequencing. Sci Rep 10, 20917 (2020).

Externer Link: www.tuwien.at

Blutgefäße gezielt und schnell vergrößern

Presseinformation des KIT (Karlsruher Institut für Technologie) vom 23.10.2020

Nature Communications: Forschende des KIT stimulieren gezielte Vergrößerung von Endothelzellen in Arteriolen – Grundlagen für eine bessere Behandlung von Herzinfarkten und Schlaganfällen

Bei Herzinfarkten und Schlaganfällen muss die Blutversorgung möglichst schnell sichergestellt werden, um größere körperliche Schäden zu vermeiden. Zoologen des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) setzen auf einen neuen Mechanismus, um die Endothelzellen zu vergrößern und damit binnen Stunden den Blutdurchfluss zu verbessern. Das Team hat die Ergebnisse in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht. (DOI: 10.1038/s41467-020-19008-0).

„Wir verfolgen einen völlig neuen Ansatz“, betont Professor Ferdinand le Noble, Leiter der Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie am Zoologischen Institut (ZOO) des KIT. „Unser Fokus richtet sich nicht darauf, die Anzahl an Blutgefäßen zu erhöhen. Wir wollen die bereits vorhandenen Arterien erweitern, damit sie mehr Blut durchlassen“. Bereits kleine Veränderungen des Gefäßdurchmessers haben immense Auswirkungen auf den Blutfluss. Hierzu werden natürliche Prozesse genutzt, die dafür sorgen, dass im Laufe der Entwicklung aus kleinen Arterien größere Arterien entstehen. Typischerweise wird diese Entwicklung durch physikalische Prozesse, also den Blutfluss, ausgelöst und dauert relativ lange. Bis, zum Beispiel nach einem Gefäßverschluss, neue Blutgefäße nachgewachsen sind, braucht es in der Regel mehrere Tage. „Diese Zeit hat kein Kardiologe, der einen akuten Herzinfarkt behandeln muss“, erklärt le Noble.

Um den röhrenförmigen Innenraum der Blutgefäße schneller zu erweitern, sind prinzipiell zwei Mechanismen denkbar. Zum einen die vermehrte Produktion von Endothelzellen und zum zweiten die Vergrößerung bereits vorhandener Endothelzellen. Um nach einem Gefäßverschluss die Blutgefäße zu erweitern, sollten die Mechanismen strömungsunabhängig sein.

Das Protein VEGF ist als Schlüsselprotein in der Gestaltung und Ausbildung des Gefäßsystems bekannt. Gezielte Gefäßerweiterungen setzen voraus, dass VEGF nur lokal, also dort, wo es wirken soll, aktiv ist. Die Expertinnen und Experten am ZOO zeigen einen Mechanismus, mit dem sich die lokale Menge an VEGF dosieren lässt. VEGF gibt das Signal für eine gezielte Vermehrung der Endothelzellen und für eine Neumodellierung des endothelialen Zytoskeletts, in deren Folge sich der Durchmesser der Arterie erweitert. Die Neumodellierung des Zytoskeletts ist insofern entscheidend, als mit einer Größenzunahme der Endothelzellen auch eine Veränderung der Stabilität dieser Zellen einhergehen muss. Damit sie sich nicht nur schnell, sondern auch stabil ohne Verletzungen oder Ausstülpungen ausdehnen können, kommt mit Trio ein weiteres Protein zum Einsatz. Es sorgt als „Masterregulator“ dafür, dass der Umbau des endothelialen Gerüstes an den richtigen Stellen stattfindet.

„Wir hoffen, dass wir mit unserer Forschung langfristig zu einer Verbesserung der Behandlung akuter Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen können“, betont le Noble. An Zebrafischembryonen und Modellen von Endothelzellen erfolgreich nachgewiesen soll der neue Mechanismus jetzt weiter präklinisch erprobt werden. Perspektivisch könnten die Ergebnisse der Forschungen am ZOO in die Entwicklung von Wirkstoffen einfließen, die zum einen mittels VEGF in Arteriolen selektiv Wachstumsprozesse anregen, zum anderen das Protein Trio aktivieren und deaktivieren. An der vierjährigen Studie waren neben dem KIT auch das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) mit seinen Standorten Heidelberg, Göttingen und München sowie Forschungskollegen aus den Niederlanden und Finnland beteiligt. (sur)

Originalpublikation:
Klems, A., van Rijssel, J., Ramms, Anne S., Wild, R., Hammer, J., Merkel, M., Derenbach, L. Préau, L., Hinkel, R., Suarez-Martinez, I., Schulte-Merker, S., Vidal, R., Sauer, S., Kivelä, R., Alitalo, K., Kupatt, C., van Buul, J. D., le Noble, F. (2020): The GEF Trio controls endothelial cell size and arterial remodeling downstream of Vegf signaling in both zebrafish and cell models. Nature Communications, 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-19008-0

Externer Link: www.kit.edu