Relaisstation im Gehirn steuert unsere Bewegungen

Medienmitteilung der Universität Basel vom 14.05.2019

Die Relaisstation des Gehirns, die Substantia nigra, beherbergt verschiedene Arten von Nervenzellen und ist für die Ausführung von Bewegungen zuständig. Forschende am Biozentrum der Universität Basel haben nun zwei dieser Zellpopulationen genauer charakterisiert und konnten ihnen jeweils eine genaue Funktion zuordnen. Die Ergebnisse der Untersuchung sind jetzt in «Cell Reports» veröffentlicht.

Egal ob wir unsere Arme, Beine oder den gesamten Körper bewegen, alles wird zentral von unserem Gehirn gesteuert. Dabei spielen verschiedene Hirnregionen und ihre Netzwerke eine wichtige Rolle. So auch die Substantia nigra, eine bislang wenig erforschte Gehirnregion. Wie eine Relaisstation empfängt und verteilt sie Signale, um eine gewünschte Bewegung zu koordinieren und auszuführen. Im Mausmodell hat die Forschungsgruppe von Prof. Kelly Tan am Biozentrum der Universität Basel nun zwei Zellpopulationen in dieser Hirnregion identifiziert, die für verschiedene Aspekte einer Bewegung verantwortlich sind.

Korrekte Bewegung dank Teamwork von Neuronenpopulationen

Das Forschungsteam hat dazu die Substantia nigra anatomisch, genetisch und funktionell untersucht. Es zeigte sich, dass diese Region aus mehreren unterschiedlichen Typen von Nervenzellen besteht. Für zwei der Populationen haben die Forscher nun die genaue Funktion aufgeklärt: Während die eine Population für die Ingangsetzung einer gewünschten Bewegung verantwortlich ist, sorgt die zweite für deren Fortführung.

«Die Heterogenität von Nervenzellpopulationen im Gehirn, auch in der Substantia nigra, ist ein bekanntes Konzept. Mit unserer Studie konnten wir nun nicht nur die Funktion von zwei Gruppen von Nervenzellen entschlüsseln, sondern auch zeigen, dass diese beiden Populationen zusammenarbeiten, um eine Bewegung korrekt auszuführen», sagt Giorgio Rizzi, Erstautor der Studie.

Signale zur Bewegungssteuerung laufen bei Parkinson ins Leere

Die Erkenntnisse der Studie sind auch im Hinblick auf das Parkinson-Syndrom von Bedeutung. Die Betroffenen leiden unter motorischen Störungen, da bestimmte Nervenzellen bei ihnen absterben. «Interessanterweise interagieren diese Zellen mit der von uns identifizierten Zellpopulation, welche Bewegungen initiiert. Der Verlust dieser bestimmten Nervenzelltypen bei Parkinson bedeutet, dass Signale nicht mehr weitergeleitet bzw. empfangen werden. Diese Fehlfunktion könnte der Grund für die bei Parkinsonpatienten beobachtete gestörte Bewegungsinitiierung sein», sagt Kelly Tan.

Zukünftig möchte das Forschungsteam weitere Zellpopulationen in der Substantia nigra identifizieren und ihre motorischen Funktionen aufklären. «In Bezug auf Parkinson möchten wir untersuchen, wie sich die Netzwerke in Folge der Erkrankung verändern und wie sich dies auf die Bewegungsabläufe auswirkt. Wenn wir die Veränderungen der Netzwerke verstehen, finden wir vielleicht auch Wege, diese neurodegenerative Erkrankung besser zu handhaben und die Symptome von Parkinson-Patienten zu lindern», so Kelly Tan.

Originalbeitrag:
Giorgio Rizzi and Kelly R. Tan
Synergistic Nigral Output Pathways Shape Movement
Cell Reports (2019), doi: 10.1016/j.celrep.2019.04.068

Externer Link: www.unibas.ch

Symbionten als Lebensretter

Pressemeldung der Universität Wien vom 14.05.2019

ForscherInnen entdecken neuen Faktor bei der Verbreitung von Legionellen

Wenn Menschen an einer bakteriellen Infektion erkranken, steht zunächst die Behandlung der Erkrankung im Vordergrund. Aber woher kommen diese Krankheitserreger eigentlich und wo leben sie, wenn Sie nicht im Zusammenhang mit einer Infektion in Erscheinung treten? Ein internationales Team um Matthias Horn vom Zentrum für Mikrobiologie und Umweltsystemwissenschaft der Universität Wien hat dies am Beispiel eines Erregers von Lungenerkrankungen untersucht. Die Ergebnisse ihrer Studie erscheinen aktuell in der Fachzeitschrift mBio.

Legionella pneumophila heißt der Erreger der Legionärskrankheit (Legionellose), einer atypischen Lungenentzündung, der für gesunde Menschen eher harmlos ist, bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem aber lebensbedrohlich sein kann. Die Anzahl an Erkrankungen durch Legionellen ist in den 2000er Jahren weltweit stetig gestiegen, mit zuletzt 228 registrierten Fällen und 10 Todesfällen in 2017 in Österreich. Der letzte große Ausbruch in Europa ereignete sich im September 2018 in der italienischen Stadt Brescia. Über 400 Patienten erkrankten an Lungenentzündung und wurden im Spital behandelt.

Der natürliche Lebensraum der Legionellen sind Sedimente von Seen und Flüssen, sie kommen aber auch in Wasserleitungssystemen vor. „Dort vermehren sie sich in Einzellern, die sie anschließend zerstören. Genau diese Eigenschaft erlaubt Legionellen auch die Infektion des Menschen. Zur Erkrankung kommt es in der Regel erst nachdem sich Legionellen in Einzellern vermehrt haben“, erklärt Matthias Horn vom neu gegründeten Zentrum für Mikrobiologie und Umweltsystemwissenschaft, der gemeinsam mit seinem Team und WissenschafterInnen des renommierten Institut Pasteur und der University of Michigan das Leben der Legionellen in Einzellern untersucht hat.

Schutz vor Krankheitserregern

Mit der Fähigkeit in Einzellern zu überleben sind Legionellen nicht allein. Einzeller beherbergen häufig andere Bakterien, die ihnen jedoch nicht schaden, sogenannte Endosymbionten. Das ForscherInnenteam hat nun herausgefunden, dass diese Bakterien maßgeblich die Vermehrung und Verbreitung von Legionellen beeinflussen. In zahlreichen Experimenten konnten Sie nachweisen, dass Legionellen sich weniger gut in Amöben vermehren können, wenn diese Endosymbionten enthalten. Erstaunlicherweise überleben dabei die meisten Amöben mit Endosymbionten die ansonsten letale Infektion mit Legionellen. „Jene Bakterien, die sich vorher in Amöben mit Endosymbionten vermehrt hatten, waren deutlich weniger infektiös, konnten also weit weniger effizient neue Amöben attackieren“, berichtet Lena König, Erstautorin der Studie und Doktorandin am Zentrum für Mikrobiologie und Umweltsystemwissenschaft.

Dem molekularen Mechanismus auf der Spur

Um besser zu verstehen, was innerhalb von Amöben passiert, die zeitgleich Endosymbionten beherbergen und von Legionellen infiziert werden, haben sich die WissenschafterInnen die Genexpression beider Bakterien genauer angesehen. „Die RNA-Sequenzierung erlaubt Rückschlüsse auf biologische Ereignisse, die sich innerhalb der Einzeller abspielen“, erklärt Cecilia Wentrup, die als Postdoktorandin maßgeblich am Projekt beteiligt war. König ergänzt: „Dabei haben wir eine Erklärung für die Reduktion der Infektiosität der Legionellen gefunden. Diese scheinen nämlich den natürlichen Endosymbionten der Amöben in der Konkurrenz um Nährstoffe zu unterliegen, die beide von den Einzellern benötigen.“ Die Folge: Legionellen vermehren sich langsamer und können für die Infektion von Amöbe und Mensch notwendige Faktoren nicht produzieren. Die Krankheitserreger sind beispielsweise nicht beweglich und es fehlen ihnen wichtige Speicherstoffe.

Vom Labor in die Umwelt

Eine weitere Beobachtung ließ die ForscherInnen aufhorchen. Der Wachstumsstopp funktionierte nicht nur mit den üblicherweise verwendeten Laborstämmen, sondern auch mit frisch aus der Umwelt gewonnenen Amöben, sowie mit kürzlich isolierten Legionellen. Endosymbionten von Amöben sind also nicht nur unter Laborbedingungen, sondern vermutlich auch in der Umwelt ein wichtiger Faktor bei der Vermehrung und Verbreitung von Legionellen. Dies erscheint insbesondere deshalb interessant, da die meisten Einzeller unter natürlichen Bedingungen bakterielle Symbionten tragen. Die aktuelle Studie leistet damit einen wichtigen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Lebensweise dieser bakteriellen Krankheitserreger in der Umwelt.

Das Projekt wurde an der Universität Wien im Rahmen des FWF-Projekts „Eukaryotic genes in vacuolar pathogens and symbionts (EUGENPATH)“ und eines Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowship-Stipendiums durchgeführt.

Publikation:
Lena König, Cecilia Wentrup, Frederik Schulz, Florian Wascher, Sarah Escola, Michele S. Swanson, Carmen Buchrieser, Matthias Horn. mBio. 2019. Symbiont-mediated defense against Legionella pneumophila in amoebae.
DOI: 10.1128/mBio.00333-19

Externer Link: www.univie.ac.at

Stabil geteilt

Presseinformation der LMU München vom 12.04.2019

LMU-Forscher haben ein neues Protein entdeckt, das bei der korrekten Zellteilung eine entscheidende Rolle spielt.

Die Zellteilung ist ein elementarer Prozess des Lebens, bei dem aus einer Mutterzelle zwei Tochterzellen entstehen. Dabei werden die Chomosomen der Mutterzelle von einem Spindelapparat getrennt, der in tierischen Zellen von zwei Spindelpolen, den Zentrosomen, aufgebaut wird. Fehlerhafte Teilungen haben gravierende Konsequenzen und verursachen schwere Erkrankungen. Wie die Zellteilung auf Ebene der Zentrosomen reguliert wird, steht im Mittelpunkt der Forschung von Dr. Tamara Mikeladze-Dvali vom Biozentrum der LMU. Mit ihrem Team hat die Biologin nun ein Protein identifiziert, das für den korrekten Aufbau des Spindelapparats eine essenzielle Bedeutung hat. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin Current Biology.

Ein Zentrosom besteht aus einem Paar zylinderförmiger Zentriolen, die in eine Proteinmatrix eingebettet sind. In der Mutterzelle befindet sich das Zentrosom meist mittig in der Nähe des Zellkerns. Vor der Teilung wird es dupliziert, anschließend werden Spindelfasern gebildet, welche die zwei Zentrosomen in entgegengesetzte Bereiche der Zelle schieben – als Pole der Spindel. Anschließend werden die Chromosomen von den Spindelfasern, die aus den Polen ausstrahlen, auseinandergezogen. Um den dabei wirkenden Zellteilungskräften Widerstand leisten zu können, müssen die Zentrosomen extrem robust sein.

Welche Faktoren dabei eine wichtige Rolle spielen, hat Tamara Mikeladze-Dvali mit ihrem Team anhand von Mutanten des Fadenwurms Caenorhabditis elegans untersucht, in deren DNA nach dem Zufallsprinzip eine Veränderung eingefügt wurde. „Diese Veränderungen können uns zeigen, welche Faktoren eine wichtige Rolle in der Zellteilung spielen“, sagt Mikeladze-Dvali. „Dabei sind wir auf ein bis jetzt unbekanntes Protein gestoßen, das wir als PCMD-1 bezeichnen.“ In weiteren Experimenten markierten die Wissenschaftler dieses Protein in der Zelle und schalteten es mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9 gezielt aus. Auf diese Weise konnten sie nachweisen, dass das neue Protein für den korrekten Aufbau des Zentrosoms unentbehrlich ist. Insbesondere ist es wichtig für den Aufbau der aus sogenannten SPD-5-Proteinen bestehenden Proteinmatrix, die die Robustheit und Integrität der Zentrosomen gewährleistet. „Fehlt PCMD-1, hat das verheerende Auswirkungen auf den Aufbau des Spindelapparats und die Zellteilung. Die Zelle kann sich dadurch nicht mehr korrekt teilen“, sagt Mikeladze-Dvali.

Da PCMD-1 eine solch zentrale Funktion hat, haben diese Ergebnisse nach Ansicht der Wissenschaftler große Bedeutung für das generelle Verständnis der Regulierung von Zentrosomen. Fast alle Proteine, die in C. elegans entdeckt wurden, sind auch in höheren Organismen vorhanden. Auch das Matrixprotein SPD-5 hat ein solches Ortholog. Mutationen in diesem Protein sind eine Ursache für genetisch vererbte primäre Mikrozephalie beim Menschen. „Für das Verständnis dieser Entwicklungsstörung ist es wichtig zu wissen, wie das Protein auf der zellulären Ebene reguliert wird“, sagt Mikeladze-Dvali.

Publikation:
Current Biology 2019

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Weiteres Puzzlestück im Selbstreinigungsprozess der Zelle entdeckt

Pressemeldung der Universität Wien vom 07.03.2019

Zellen befinden sich in einem ständigen Prozess der Erneuerung und Säuberung, mithilfe dessen sie zellulären Müll entsorgen. Die so genannte Autophagie stellt sicher, dass der gesamte Organismus gesund bleibt. Dabei sind verschiedenste Akteure in der Zelle involviert, was eine perfekte Kommunikation voraussetzt. Ein internationales Team unter der Leitung von Sascha Martens, Gruppenleiter an den Max F. Perutz Laboratories, unter Beteiligung von ForscherInnen des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin und der Universität von Berkeley, beschreiben nun erstmals wie zwei wesentliche Akteure der Autophagie kommunizieren und somit das korrekte Funktionieren der Zellreinigung sicherstellen.

Neben anderen Faktoren spielen vor allem die Proteine p62 und FIP200 eine wichtige Rolle. FIP200 hilft der Zelle das Autophagosom zu bilden, eine Art Müllsack, in dem zellulärer Abfall eingeschlossen wird. Das Protein p62 sammelt und bereitet das nicht benötigte Material vor, sodass sich das Autophagosom um den Abfall bilden kann. Bisher war eine Verbindung der beiden Proteine unbekannt. Die ForscherInnen haben nun entdeckt, wie die zwei Akteure auf molekularer Ebene miteinander kommunizieren. Eine Störung dieser Kommunikation beeinträchtigt auch den weiteren Prozess der Autophagie. Mit Strukturanalysen konnte das Team auch zeigen, dass Teile des Proteins FIP200 wie eine „Kralle“ geformt sind. Ähnlich wie ein Arbeiter einen Müllsack greifen würde, interagiert diese „Kralle“ mit p62 und dem angesammelten Zellmaterial.

Erstautorin Eleonara Turco beschreibt den Forschungsansatz im Detail: „Mit verschiedensten Techniken der Biochemie, Strukturbiologie und Zellbiologie konnten wir die Interaktion zwischen p62 und FIP200 aufzeigen. Wir haben entdeckt, dass p62 nicht nur zellulären Müll erkennt und vorbereitet, sondern durch die Interaktion mit FIP200 die Maschinerie der Autophagie in Gang setzt, die zur Ausbildung des Autophagosoms und damit dem Abbau des Materials führt.“

„Zusammen mit unseren Kollegen konnten wir zeigen, dass die FIP200 ‚Kralle‘ eine Tasche besitzt, die sich mit Teilen von p62 verbindet. Damit ist eine lange gesuchte Verbindung zwischen der Sammlung des Materials und dem Abbau durch Autophagie entdeckt“, fasst Sascha Martens die Bedeutung der Ergebnisse zusammen.

Störungen in der Autophagie beim Menschen führen zu verschiedensten Krankheiten, da sich fehlerhafte Proteine und anderes gefährliches Material in der Zelle ansammeln. Mutationen im Protein p62 verursachen unter anderem neurodegenerative Erkrankungen. Ein besseres Verständnis der Prozesse hinter Autophagie kann daher langfristig auch helfen die Entstehung bestimmter Erkrankungen beim Menschen zu verstehen.

Publikation:
Molecular Cell
FIP200 Claw Domain Binding to p62 Promotes Autophagosome Formation at Ubiquitin Condensates. Eleanora Turco, Marie Witt, Christine Abert, Tobias Bock-Bierbaum, Ming-Yuan Su, Riccardo Trapannone, Martin Sztacho, Alberto Danieli, Xiaoshan Shi, Gabriele Zaffagnini Annamaria Gamper, Martina Schuschnig, Dorotea Fracchiolla, Daniel Bernklau, Julia Romanov, Markus Hartl, James H. Hurley, Oliver Daumke, Sascha Martens.
DOI: 10.1016/j.molcel.2019.01.035

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Umwandlung von Brustkrebszellen in Fettzellen hemmt Metastasenbildung

Medienmitteilung der Universität Basel vom 14.01.2019

Eine neuartige Kombinationstherapie kann bösartige Brustkrebszellen dazu zwingen, sich in Fettzellen umzuwandeln. Damit lässt sich bei Mäusen die Bildung von Metastasen verhindern. Dies berichten Forschende vom Departement Biomedizin der Universität Basel im Fachblatt «Cancer Cell».

Tumorzellen sind in der Lage, sich dynamisch an veränderte Bedingungen anzupassen. Dabei hilft ihnen, dass sie einen zellulären Prozess reaktivieren können, der während der embryonalen Entwicklung eine zentrale Rolle spielt. Dieser ermöglicht es den Zellen, ihre molekularen Eigenschaften zu verändern und neue Fähigkeiten zu erlangen.

Durch diesen Prozess können sesshafte Zellen die Eigenschaften anderer Zelltypen annehmen und sich aus ihrem Zellverband lösen. Als mobile Zellen wandern sie anschliessend über den Blutkreislauf in andere Körperregionen, wo sie sich erneut verändern, sich festsetzen und neue Gewebestrukturen bilden.

Wandlungsfähige Krebszellen

Im Embryo ermöglicht diese sogenannte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) die Entwicklung von Organen. Tumorzellen hingegen machen sich den Prozess zunutze, um den primären Tumor zu verlassen, sodass sie sich im Körper verteilen und in entfernten Organen Metastasen bilden können.

Die Forschungsgruppe von Prof. Gerhard Christofori am Departement Biomedizin der Universität Basel erforscht die molekularen Abläufe, die das zelluläre Programm EMT regulieren. Ziel ist, neue Ansätze gegen die Entwicklung von Tumoren und die Bildung von Metastasen aufzuzeigen – zum Beispiel bei Brustkrebs, einer der häufigsten und bösartigsten Erkrankungen bei Frauen.

Veränderbarkeit ausnutzen

Bösartige Krebszellen verfügen über eine hohe Wandlungsfähigkeit – man spricht von Plastizität –, während sie das zelluläre Programm EMT durchlaufen. Diese Eigenschaft haben die Forscher nun genutzt, um einen neuartigen therapeutischen Ansatz zu entwickeln.

In Versuchen mit Mäusen ist es ihnen gelungen, durch die Kombination von zwei Wirkstoffen Brustkrebszellen, die sich sehr schnell teilen und Metastasen bilden, in Fettzellen umzuwandeln, die sich nicht mehr teilen können und von normalen Fettzellen kaum zu unterscheiden sind. Dadurch wird die Tumorinvasion in das umliegende Gewebe und in Blutgefässe unterbunden, und es können sich keine Metastasen mehr bilden.

Diese neuartige Umwandlungstherapie basiert auf der Kombination von zwei Medikamenten: Rosiglitazon, das bei vielen Patienten zur Behandlung von Diabetes eingesetzt wird, und Trametinib, welches das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen hemmt.

«Dieser neuartige Therapieansatz könnte zukünftig genutzt werden, um in Kombination mit konventioneller Chemotherapie das primäre Tumorwachstum und gleichzeitig auch die Bildung von tödlichen Metastasen zu unterdrücken», so Prof. Gerhard Christofori. Die Forschungsergebnisse zeigen weiter, dass bösartige Krebszellen – ähnlich wie Stammzellen – eine hohe Zellplastizität aufweisen, die therapeutisch ausgenutzt werden kann.

Originalbeitrag:
Dana Ishay Ronen, Maren Diepenbruck, Ravi Kiran Reddy Kalathur, Nami Sugiyama, Stefanie Tiede, Robert Ivanek, Glenn Bantug, Marco Francesco Morini, Junrong Wang, Christoph Hess, and Gerhard Christofori
Gain Fat—Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis
Cancer Cell (2019), doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.002

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