Chaos lässt Quantensensoren exakter arbeiten

Pressemitteilung der Universität Tübingen vom 11.04.2018

Physiker der Universität Tübingen entwickeln eine Methode, die hochempfindliche Sensoren genauer messen lässt

Quantensensoren erfassen Größen wie Temperatur, Magnetfeldstärke oder Beschleunigungen sehr genau. Und sie arbeiten noch exakter, wenn ihre Messdynamik chaotisch wird: Dies zeigen Physiker der Universität Tübingen in einer Studie, in der sie eine Methode entwickelten, mit der sich die Messgenauigkeit hochpräziser Sensoren um weitere 70 Prozent verbessern ließ. Doktorand Lukas Fiderer und Professor Daniel Braun vom Institut für Theoretische Physik nutzten in einer Computersimulation schwache Laserpulse um die Messdynamik eines Magnetfeld-Sensors zu stören. Die Ergebnisse der Studie wurden im Fachmagazin Nature Communications veröffentlicht.

Quantenmetrologie ist ein Teilgebiet der Metrologie, also der Wissenschaft des Messens. Sie unterscheidet sich von herkömmlichen Messmethoden, weil hier quantenmechanische Systeme wie beispielsweise Atome oder Photonen als Sensoren eingesetzt werden, die nur mit den Gesetzen der Quantenmechanik beschrieben werden können. Herkömmliche klassische Sensoren folgen einer regulären, vorhersehbaren Messdynamik. Sie sind so konstruiert, dass Chaos ‒ so bezeichnet die theoretische Physik Dynamiken, in denen Störungen exponentiell stark anwachsen ‒ vermieden wird, da sonst die Messung von Parametern unvorhersehbar oder gar unmöglich wird. Quantenmechanische Sensoren folgen aber anderen Gesetzen: Das sogenannte Quantenchaos muss hier keineswegs mit Unvorhersehbarkeit einhergehen.

Die Wissenschaftler berechneten deshalb, wie sich die Messgenauigkeit ändert, wenn sich der Quantensensor nicht regulär verhält, sondern „zunehmend chaotisch“. Dafür beschrieben sie mit Formeln ein physikalisches Modell und simulierten dann einen Quantensensor, das sogenannte Atomdampf-Magnetometer, und dessen Messdynamik im Computer. Diese bereits sehr genauen Magnetfeld-Sensoren enthalten in einer Glaszelle einen Dampf aus Alkali-Atomen. Befindet sich die Zelle in einem Magnetfeld, drehen sich die Atome wie kleine Kompassnadeln. Indem man mit einem Laser die Richtung der Drehung ausmisst, wird das Magnetfeld gemessen. „In der Simulation haben wir die Atome während des Messvorgangs mit schwachen Laserpulsen beschossen, damit die Messdynamik chaotisch wird“, erklärt Lukas Fiderer, der diese Forschung im Rahmen seiner Masterarbeit begann und nun dazu promoviert.

Als Ergebnis habe man eine Verbesserung der Messgenauigkeit um 70 Prozent berechnen können. Ein entscheidender Vorteil sei, dass die chaotische Dynamik so eingestellt werden könne, dass der Sensor robuster gegenüber störenden Wechselwirkungen mit der Umgebung sei. Die Wissenschaftler haben den neuen Magnetfeldsensor bereits als Patent angemeldet. „Wir hoffen, dass unser Modell bald experimentell realisiert wird und gehen davon aus, dass die Methode Anwendung in verschiedenen Quantensensoren findet. So könnte sie ein Baustein auf dem Weg zu genaueren und robusteren Sensoren sein.“

Publikation:
Lukas J. Fiderer, Daniel Braun: Quantum metrology with quantum-chaotic sensors. Nature Communications 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-03623-z

Externer Link: www.uni-tuebingen.de

Abwehrzellen genetisch effizient verändern

Medienmitteilung der Universität Basel vom 05.04.2018

Eine neue Methode ermöglicht es, Gene in lebenden T-Zellen von Mäusen schnell und effizient zu modifizieren. Als Werkzeug kommen Plasmide zum Einsatz, die sich in der Gentechnik seit Langem bewährt haben. Das berichten Forscher vom Departement Biomedizin der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel im «Journal of Immunology».

Mit molekularbiologischen Verfahren wie der als Genschere bekannten Methode Crispr-Cas9 lassen sich Gene in lebenden Zellen gezielt verändern. Nun haben Wissenschaftler das Verfahren so angepasst, dass sie damit die für die Immunabwehr wichtigen T-Zellen von Mäusen effizient genetisch verändern konnten. Diese direkte Manipulation von Immunzellen eröffnet neue Möglichkeiten für die Forschung und könnte die aufwändige Züchtung von gentechnisch veränderten Mäusen reduzieren.

Von der Maus in die Maus

Für ihre Studie entnahmen die Forscher um Prof. Dr. Lukas Jeker von Universität und Universitätsspital Basel T-Zellen von einer Maus und kultivierten sie im Labor. Verpackt in ein Plasmid – ein bewährtes Transportvehikel, um fremde Gene in Zellen einzuschleusen – brachten sie anschliessend per Stromstoss zwei Elemente in die Zellen ein: RNA-Moleküle, die an einen bestimmten Abschnitt der doppelsträngigen DNA andocken, und das Protein Cas9, das die DNA an dieser Stelle schneidet.

Durch die einsetzende, oft fehlerhafte Reparatur wird das betreffende Gen ausgeschaltet; möglich ist auch, einzelne DNA-Bausteine im Erbgut umzuschreiben. Dies ist jedoch deutlich schwieriger und weniger effizient. Zwei Tage nach der Entnahme wurden die Zellen wieder in Mäuse transferiert.

Voll funktionsfähig

Die veränderten T-Zellen überlebten in der Empfängermaus und waren voll funktionsfähig: Sie vermehrten sich, wanderten in Lymphknoten und Milz und verhielten sich während einer Infektion wie erwartet. Damit erfüllten sie die Voraussetzungen, die für einen allfälligen therapeutischen Einsatz genetisch veränderter T-Zellen erforderlich sind.

Mittels eigens entwickelten Tests konnten die Forscher die Effizienz von kleinsten, präzisen Mutationen weiter steigern. Zudem gelang es ihnen, mit der Methode eine Mutation im Foxp3-Gen zu reparieren, die in Mäusen schwere Autoimmunerkrankungen verursacht. Da sich das Verfahren einfacher Mittel bedient, ist seine Verwendung auch für Forschungsgruppen mit limitiertem Budget interessant.

«Unsere Methode erlaubt die gezielte Genchirurgie in T-Zellen und eröffnet neue Perspektiven für die Erforschung des Immunsystems sowie möglicherweise auch für die Entwicklung neuer T-Zell-basierter Therapien», sagt Lukas Jeker, Professor für Experimentelle Transplantationsimmunologie und Nephrologie an der Universität Basel.

T-Zell-Therapien feiern zurzeit grosse Erfolge in der Bekämpfung von Krebs. Es besteht deshalb die Hoffnung, dass die genetische Umprogrammierung von menschlichen T-Zellen in Zukunft für die Behandlung von Krebs aber auch von Autoimmunkrankheiten, schweren Infektionen oder in der Transplantationsmedizin zur Anwendung kommen könnte. Die Forschungsgruppe arbeitet deshalb daran, die Technik zu verfeinern und auf menschliche T-Zellen zu übertragen.

Originalbeitrag:
Mara Kornete, Romina Marone and Lukas T. Jeker
Highly Efficient and Versatile Plasmid-Based Gene Editing in Primary T Cells
The Journal of Immunology (2018), doi: 10.4049/jimmunol.1701121

Externer Link: www.unibas.ch

DNA gekonnt imitiert, Virus ausgetrickst

Presseinformation der LMU München vom 02.04.2018

Künstlich geschaffene Moleküle ahmen nicht nur die Struktur ihrer natürlichen Vorbilder nach: Sie können auch deren Funktion übernehmen und diese darin sogar übertreffen, wie LMU-Chemiker Ivan Huc erstmals am Beispiel einer künstlichen DNA-Sequenz zeigt.

Ivan Huc ahmt in seiner Forschung die Prinzipien der Natur nach, und das auf kleinster Ebene. Der Chemiker schafft mit seiner Arbeitsgruppe „Biomimetic Supramolecular Chemistry“ an der LMU künstliche Moleküle, die sich mithilfe einer Art Origami-Technik nach dem Abbild ihrer natürlichen Vorbilder formen lassen, Foldamere nennt er diese. Nun ist es Ivan Huc gelungen, Eigenschaften der Oberfläche einer DNA-Doppelhelix so nachzuahmen, dass Proteine mit dem Imitat interagieren. Darüber berichtet der Chemiker, der bis Sommer 2017 an der Universität Bordeaux, Frankreich, forschte, aktuell in der Fachzeitschrift Nature Chemistry. In der Studie blockierten die künstlichen DNA-Imitate verschiedene Enzyme von Viren, darunter die HIV Integrase, durch die der HI-Virus sein Genom in die Wirtszelle einschleust. Damit könnte seine Forschung ganz neue therapeutische Ansatzpunkte eröffnen.

Hucs aktuelle Veröffentlichung baut vor allem auf zwei früheren Arbeiten auf, die ebenfalls in diesem Jahr in Nature Chemistry erschienen sind. Darin zeigte er, durch welche Interaktionsmuster künstliche Moleküle organische Formen wie die Helixstruktur annehmen können und unter welchen Umständen Ribosomen künstlichen Molekülen gegenüber tolerant sind. „Die Form bestimmt die Funktion“, erklärt Ivan Huc seinen Ansatz. In der nun neu erschienenen Studie hat der Chemiker als Basis ein künstliches Molekül entwickelt, das sich schraubenförmig falten und nach einer Art Baukasten-Prinzip vielfach modellieren lässt. So konnte Ivan Huc Oberflächeneigenschaften der natürlichen DNA-Doppelhelix imitieren. Das Imitat ist so gut geworden, dass zwei Enzyme, darunter die HIV Integrase, auf die falsche DNA hereinfallen und dadurch blockiert werden können.

Damit dies auch dann funktioniert, wenn die Enzyme sowohl die künstliche als auch die echte DNA zur Wahl haben, muss Hucs Schöpfung die Natur quasi übertreffen: „Wenn die Enzyme auch unter konkurrierenden Bedingungen an das Foldamer binden sollen, muss das Imitat besser sein als die DNA selbst“, erläutert Huc. Tatsächlich ist dies in der Studie gelungen: Die Bindung der HIV Integrase an das Foldamer war stärker als an die DNA selbst. „Obwohl das Design auf die Ähnlichkeit zur DNA abzielt, verdankt das Foldamer seine wertvollsten Eigenschaften gerade seinen Unterschieden zur DNA“, betont Huc.

Das Baukastenprinzip, nach dem sich die künstlichen DNA-Sequenzen nach Belieben gestalten lassen, eröffnet viele Variationsmöglichkeiten. In der vorliegenden Studie testete Ivan Huc die Funktion am Beispiel von Enzymen, die an eine beliebige Stelle der DNA binden. Es wäre jedoch auch denkbar, künstliche DNA-Abschnitte zu entwickeln, um Enzyme zu blockieren, die nur an bestimmte DNA-Sequenzen binden.

Publikation:
Nature Chemistry 2018

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Kampf gegen Krebs: Forscher hetzen „Killer-Zellen“ auf Tumorgewebe

Pressemeldung der JKU Linz vom 14.03.2018

An der JKU ist es WissenschaftlerInnen gelungen, sogenannte T-Killer-Immunzellen speziell für den Kampf gegen Tumorgewebe zu aktivieren.

Im Kampf gegen Krebs wollen ForscherInnen weltweit immer stärker das eigene Immunsystem „mobilisieren“. „Die Krebsimmuntherapie ist eines der Hoffnungsgebiete im Kampf gegen Krebs, weil die Chirurgie, die Chemotherapie und die Strahlentherapie bei fortgeschrittenen Erkrankungen meist scheitern“, erklärt Assoz. Univ.-Prof. Wolfgang Schöfberger vom JKU-Institut für Organische Chemie. Bei dieser Therapie soll das Immunsystem mithilfe spezieller Wirkstoffe die Krebserkrankung selbst unter Kontrolle bringen.

Die JKU-WissenschafterInnen haben dazu einen Polymer-Wirkstoff in den Tumor eingebracht. „Damit wollten wir eine Aktivierung der dendritischen Zellen (DC) im Tumor erreichen.“ Das Polymer bringt den Wirkstoff also zu den dendritischen Zellen im Gewebe, die wie eine Zielscheibe für das Immunsystem funktionieren.

Eine besondere Herausforderung: den Wirkstoff punktgenau im Tumor zu platzieren. Gelungen ist das durch ein wasserlösliches abbaubares Polymer (Arbeitsgruppe Univ.-Prof. Ian Teasdale, Institut für Polymer Chemie der JKU), das den Wirkstoff wie ein Taxi genau zur Zelle bringt und dort freisetzt.

„Es ist uns gelungen, die DC zu aktivieren. Diese haben dann eine Immunreaktion der Killer-T-Zellen ausgelöst. Im nächsten Schritt wird nun im Gewebe eine Entzündung mit dem Wirkstoff erzeugt. Daraus resultiert letztlich eine Abstoßung des Tumors“, so Schöfberger.

Die Arbeit, die im Rahmen eines FFG-Projekts entstand, wurde nun im international renommierten Fachjournal „Chemistry – A European Journal“ publiziert. (Tobias Prietzel)

Externer Link: www.jku.at

Die digitale Penicillin-Produktion

Presseaussendung der TU Wien vom 26.03.2018

TU Wien und Sandoz GmbH gelang es, das komplexe Wachstumsverhalten der Organismen in der Penicillin-Produktion am Computer in Echtzeit zu simulieren. Dadurch lässt sich der Herstellungsprozess nun viel besser kontrollieren.

Seit Jahrtausenden macht man sich Mikroorganismen zu Nutze, um chemische Reaktionen ablaufen zu lassen – etwa beim Bierbrauen. Biochemische Verfahren sind allerdings recht kompliziert. Viele Reaktionen laufen gleichzeitig ab und beeinflussen einander, zahlreiche Parameter spielen eine Rolle, nicht alle von ihnen kann man direkt messen.

An der TU Wien arbeitet man daran, solche Prozesse trotz aller Schwierigkeiten im Detail zu untersuchen. In Kooperation mit dem Pharma-Hersteller Sandoz hat man nun einen Penicillin-Herstellungsprozess analysiert und am Computer umfassend nachgebildet. So gelingt es, auch Parameter zu ermitteln, die gar nicht direkt gemessen werden können. Die Erkenntnisse daraus werden von Sandoz nun genutzt, um permanent einen vollständigen Überblick über die Abläufe im Bioreaktor zu bewahren und für optimale Qualität zu sorgen.

Fundiertes Wissen statt Black Box

Manche chemische Reaktionen sind ganz einfach zu durchschauen: Wenn man Wasserstoff mit Sauerstoff verbrennt, entsteht Wasser – auf eindeutig vorhersagbare Weise, in exakt vorherberechenbarer Menge. Doch wie berechnet man, mit welcher Geschwindigkeit ein Pilz unter den sich ständig ändernden Bedingungen im Bioreaktor wächst und produziert?

„Lange Zeit betrachtete man solche Prozesse als Black Box, die man nicht wirklich verstehen kann, die man nur mit viel Erfahrung gut zu nutzen lernt“, sagt Prof. Christoph Herwig, der am Institut für Verfahrenstechnik, Umwelttechnik und technische Biowissenschaften der TU Wien die Forschungsgruppe für Bioprozess-Technologie leitet. „Unser Ansatz ist ein anderer: Wir wollen die chemischen Abläufe in einem Bioreaktor im Detail analysieren und die Gleichungen aufstellen, die diese Abläufe beschreiben.“ So entsteht ein mathematisches Modell, das die Abläufe im Bioreaktor genau abbildet.

„Viele Parameter, die für den Ablauf des Prozesses wichtig sind, kann man gar nicht direkt messen, etwa die Wachstumsrate der Mikroorganismen“, erklärt Julian Kager, der im Rahmen seiner Dissertation mit der Sandoz GmbH zusammenarbeitet. „Genau deshalb ist ein umfassendes mathematisches Modell so nützlich: Wir verwenden die Daten, die beim Herstellprozess in Echtzeit zugänglich sind – etwa die Konzentrationen verschiedener Substanzen im Bioreaktor, und nutzen unser Modell, um am Computer auszurechnen, in welchem Zustand sich der Prozess aktuell aller Wahrscheinlichkeit nach befindet.“ Die Parameter, die man nicht messen kann, lassen sich somit berechnen.

Das Rechenmodell kann dazu verwendet werden die Nährstoffversorgung der kultivierten Zellen während des laufenden Prozesses optimal einzustellen.

So kompliziert und vielschichtig wie der Bioprozess selbst ist auch das Gleichungssystem, das ihn mathematisch beschreibt. „Das Gleichungssystem beschreibt ein nichtlineares dynamisches System. Winzige Variationen der Anfangsbedingungen können große Auswirkungen haben“, erklärt Kager. „Daher kann man auch nicht einfach per Hand eine Lösung ausrechnen, man muss relativ aufwändige Computersimulationen durchführen, um das System zu beschreiben.“

Die Rechenmodelle und die Algorithmen, die an der TU Wien entwickelt wurden, wendet die Sandoz GmbH nun für ihren Penicillin-Herstellungsprozess an. „Wir freuen uns sehr, dass unsere Grundlagenforschung so rasch den Weg in die industrielle Anwendung gefunden hat, und dass unser Ansatz des biochemischen Modellierens nun dabei hilft, eine automatisierte Regelung des pharmazeutischen Produktionsprozesses zu ermöglichen“, sagt Julian Kager. (Florian Aigner)

Originalpublikation:
J. Kager, C. Herwig, I. Stelzer, Chemical Engineering Science 177, 234 (2018).

Externer Link: www.tuwien.ac.at