Pressemitteilung der TU München vom 27.04.2012

Makrophagen spielen eine Schlüsselrolle bei der Immunabwehr. Die Zellen schützen den Organismus vor Infektionen und steuern Entzündungsreaktionen im Gewebe. Dabei unterscheiden sich Makrophagen je nach Einsatzort und Aufgaben. Ein Wissenschaftler der TU München hat nun untersucht, ob die verschiedenen Zelltypen eine gemeinsame embryonale Entstehungsgeschichte haben – und Überraschendes festgestellt: Abhängig von ihrer Herkunft bilden Makrophagen offensichtlich zwei eigenständige Zelllinien, die auch im Erwachsenen-stadium fortbestehen. Die Arbeit wurde kürzlich in „Science“ vorgestellt.

Der Organismus von Wirbel- und Säugetieren besteht aus einer Vielzahl hoch spezialisierter Zellen, die zumeist aus embryonalen Stammzellen hervorgehen. Dies gilt auch für Zellen des Immunsystems. Bisher waren die Wissenschaftler davon ausgegangen, dass alle Makrophagen von Blutstammzellen gebildet werden. Ein Teil dieser Immunzellen existiert jedoch bereits vor der Entstehung dieser Stammzellen – im Dottersack. Die Bedeutung dieser extra-embryonalen Makrophagen gab lange Zeit Rätsel auf.

Während seines Gastaufenthaltes am King’s College in London untersuchte Dr. Christian Schulz, Internist am Deutschen Herzzentrum der TU München, zusammen mit Forscherkollegen die Entwicklung von Mausmakrophagen. Um festzustellen zu können, inwieweit sich Makrophagen unabhängig von embryonalen Stammzellen bilden können, führten die Wissenschaftler ihre Untersuchungen an Mäusen durch, denen der Wachstumsfaktor Myb fehlt. Die Blutstammzellen sind auf diesen Faktor angewiesen. „Überraschenderweise entwickeln sich die Makrophagen im Dottersack auch ohne Myb. Dadurch konnten wir eine Stammzell-unabhängige Zelllinie abgrenzen“, erklärt Christian Schulz.

Mithilfe einer zellspezifischen Markierung in der Frühphase der Embryonalentwicklung verfolgten die Forscher dann den Lebensweg der myeoliden Immunzellen. Die Studien führten zu einem unerwarteten Ergebnis: Die im Dottersack gebildeten Zellen entwickelten sich zu Gewebe-Makrophagen, die in verschiedensten Organen erwachsener Mäuse zu Hause sind. In der Blutbahn kreisende Makrophagen entstanden nicht im Dottersack. Für deren Bildung waren alleine die Stammzellen zuständig – ein Ergebnis, das Schulz so interpretiert: „Offensichtlich wandern Dottersack-Makrophagen sehr früh in der embryonalen Entwicklung in die Organe ein, um dort zu verbleiben. Es gibt einige Hinweise darauf, dass die Zellen in den Organen lange Zeit überleben und sich selbst erneuern können. Im Gegensatz dazu werden die kurzlebigen Blutmakrophagen kontinuierlich aus Stammzellen ersetzt.“

Die Makrophagen im Gehirn bezeichnet man als Mikroglia-Zellen, in der Haut sind sie als Langerhans-Zellen und in der Leber als Kupffer-Zellen bekannt. Als unspezifische „Fresszellen“ eliminieren sie zum Beispiel Bakterien und andere körperfremde Stoffe, in ihrer Eigenschaft als Antigen-präsentierende Immunzellen aktivieren sie die spezifische Immunantwort. Die aktuellen Untersuchungen deuten darauf hin, dass zwei eigenständige Linien myeloider Zellen mit unterschiedlicher Genexpression existieren, die verschiedene Aufgaben erfüllen. „Weitere Studien werden zeigen, ob sich daraus auch Folgen für den Verlauf von Entzündungsreaktionen ergeben“, resümiert Christian Schulz. „Als Herzspezialist interessiert mich dabei besonders die Atherosklerose, ein entzündlicher Prozess der Gefäßwand, der zum Herzinfarkt oder Schlaganfall führen kann.“

Publikation:
Christian Schulz, Elisa Gomez Perdiguero, Laurent Chorro, Heather Szabo-Rogers, Nicolas Cagnard, Katrin Kierdorf, Marco Prinz, Bishan Wu, Sten Eirik W. Jacobsen, Jeffrey W. Pollard, Jon Frampton, Karen J. Liu, Frederic Geissmann, A Lineage of Myeloid Cells Independent of Myb and Hematopoietic Stem Cells, Science. 2012 Apr 6; 336(6077):86-90

Externer Link: www.tu-muenchen.de

Presseinformation des KIT (Karlsruher Institut für Technologie) vom 30.04.2012

Gen an Entstehung der Fanconi-Anämie beteiligt – Ackerschmalwand als Modellorganismus

Forscher des KIT und der Universität Birmingham haben relevante Funktionen eines Gens aufgeklärt, das bei der Entstehung der Fanconi-Anämie, einer lebensbedrohlichen Erkrankung, eine wesentliche Rolle spielt: Bekannt war, dass das Gen FANCM wichtig für die Stabilität des Erbguts ist. Nun haben die Forscher gezeigt, dass FANCM auch eine Schlüsselrolle für das Mischen der genetischen Informationen bei der Vererbung spielt. Für ihre Untersuchungen nutzten die Wissenschaftler die Ackerschmalwand als Modellpflanze. Ihre Ergebnisse stellen sie in der Zeitschrift The Plant Cell vor.

Die Stabilität des Erbguts wird durch eine Reihe von Mechanismen gewährleistet. Fallen diese aus, ist das Risiko für Krebs und andere schwere Erkrankungen erhöht. Bei der Fanconi-Anämie handelt es sich um eine rezessiv vererbte Erkrankung, die mit Fehlbildungen, Rückbildung des Knochenmarks sowie einem erhöhten Risiko für Leukämien und Tumore einhergeht. FANCM ist eines der für die Fanconi-Anämie verantwortlichen Gene. Bisher war bekannt, dass das Ausschalten von FANCM zu Genominstabilität in somatischen Zellen führt, das heißt in Körperzellen, die nicht an der Reproduktion beteiligt sind. „Wir haben nun nachgewiesen, dass FANCM die Genomstabilität nicht nur in somatischen Zellen erhält, sondern auch die Vererbung kontrolliert“, erklärt Dr. Alexander Knoll vom Botanischen Institut II des KIT, Erstautor der Publikation in The Plant Cell.
 
Demnach spielt FANCM eine Schlüsselrolle bei der Durchmischung von väterlichen und mütterlichen Anlagen in den Keimzellen. Das Gen ist in fast allen Lebewesen von Bakterien über Hefe und Pflanzen bis hin zum Menschen nachweisbar. Für ihre Untersuchungen nutzten die Forscher aus Karlsruhe und Birmingham die Ackerschmalwand (Arabidopsis thaliana) als Modellorganismus. Das Genom dieser Pflanze, die zur Familie der Kreuzblütler gehört, ist relativ klein und vollständig sequenziert. Wie die Forscher feststellten, sichert das zu FANCM homologe Gen AtFANCM in der Ackerschmalwand die geordnete Verteilung und Anordnung von genetischem Material bei der Meiose, das heißt der Reifeteilung der Keimzellen. „Diese Erkenntnisse kommen nicht nur der Biomedizin zugute, sondern lassen sich auch in der Pflanzenzüchtung nutzen, um die Eigenschaften von Nutzpflanzen gezielt zu verbessern“, erklärt der Leiter des Botanischen Instituts II des KIT, Professor Holger Puchta. (or)

Publikation:
Alexander Knoll, James D. Higgins, Katharina Seeliger, Sarah J. Reha, Natalie J. Dangel, Markus Bauknecht, Susan Schröpfer, F. Christopher H. Franklin, Holger Puchta: The Fanconi Anemia Ortholog AtFANCM Ensures Ordered Homologous Recombination in Both Somatic and Meiotic Cells in Arabidopsis thaliana. Plant Cell, DOI: 10.1105/tpc.112.096644

Externer Link: www.kit.edu

Presseinformation der LMU München vom 23.04.2012

Schweinezellen bewähren sich im Tiermodell

Diabetes ist ein Sammelbegriff für schwere Störungen des Zuckerhaushalts. Bei einem Typ-1-Diabetes etwa zerstört der Körper selbst die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die das Insulin produzieren. Ohne dieses Hormon kann der Blutzuckerspiegel nicht mehr kontrolliert werden. Die Betroffenen – in Deutschland allein sind es rund 250.000 – sind auf eine lebenslange strikte Insulintherapie angewiesen. Nur die Transplantation einer Bauchspeicheldrüse oder von Beta-Zellen bietet die Chance auf Heilung. Weil Spenderorgane rar sind, setzen viele Forscher auf eine Xenotransplantation, also die Verpflanzung tierischen Gewebes – das aber im menschlichen Körper abgestoßen wird. Ein Team um die LMU-Forscher Professor Eckhard Wolf und Professor Jochen Seißler hat nun in Schweinen genetisch modifizierte Beta-Zellen erzeugt, die die menschliche Körperabwehr hemmen und den Blutzuckerspiegel regulieren können – wenn auch vorerst nur im diabetischen Tiermodell. „Ob dies auch im menschlichen Organismus gelingt, wissen wir noch nicht“, sagt Wolf. „Trotzdem halten wir den Ansatz für sehr vielversprechend und werden ihn nun in weiteren Modellen testen.“

Ein Typ-1-Diabetes tritt meist in jungen Jahren auf und beruht oft auf einer Autoimmunreaktion, die letztlich die Insulin-produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse zerstört. Das fehlende Hormon müssen sich die Patienten bei Bedarf zuführen, wobei es auch bei strenger Einhaltung aller diätischen und therapeutischen Vorgaben zu einem schweren und potenziell lebensbedrohlichen Unterzucker kommen kann.

Für viele Betroffene wäre deshalb die Transplantation einer Bauchspeicheldrüse oder der Insulin-produzierenden Beta-Zellen die beste Option. Doch auf etwa eine Viertelmillion Patienten in Deutschland kamen im Verlauf der letzten Jahre weniger als 200 Transplantationen, vor allem weil Spenderorgane so rar sind. „Das Schwein ist ein möglicher alternativer Spenderorganismus, weil sein Zuckerstoffwechsel dem des Menschen sehr ähnlich ist“, sagt Seißler.

Das Insulin des Schweines unterscheidet sich von dem humanen Hormon sogar nur in einem Baustein und wurde über Jahrzehnte in der Diabetestherapie eingesetzt. Doch Schweinezellen werden nach der Transplantation vom menschlichen Organismus schnell als Fremdgewebe erkannt und zerstört. Die Verkapselung des Gewebes in biologisch inertes Material, das Insulin durchlässt, aber Immunzellen abhält, ist eine mögliche Gegenmaßnahme. Die Lebensdauer der Zellen ist aber wegen ihrer chronischen Unterversorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen verkürzt.

Das Team um Wolf wählte daher einen anderen Weg und generierte genetisch veränderte Spenderschweine, deren Beta-Zellen das Molekül LEA29Y bilden, das die Aktivierung bestimmter Abwehrzellen hemmt. Mit Erfolg: Im diabetischen Mausmodell – mit humanem Immunsystem – wurden die Schweinezellen nicht abgestoßen und normalisierten zudem den Blutzucker der Mäuse, wie das Team um Seißler zeigte. „Wir wissen nicht, ob dies auch im menschlichen Organismus erfolgreich wäre“, betont Wolf. „Allerdings werden wir den vielversprechenden Ansatz mit immunmodulierenden Beta-Zellen nun in anderen Transplantationsmodellen validieren.“ (suwe)

Publikation:
„Xenografted Islet Cell Clusters From INSLEA29Y Transgenic Pigs Rescue Diabetes and Prevent Immune Rejection in Humanized Mice“
Nikolai Klymiuk, Lelia van Buerck, Andrea Bahr, Monika Offers, Barbara Kessler, Annegret Wuensch, Mayuko Kurome, Michael Thormann, Katharina Lochner, Hiroshi Nagashima, Nadja Herbach, Rudiger Wanke, Jochen Seissler, and Eckhard Wolf 
Diabetes online, 20. April 2012

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Medienmitteilung der Universität Basel vom 23.04.2012

Forschende der Universität Basel haben im Thymus Antigene gefunden, die für die Reifung Lipid-spezifischer T-Zellen verantwortlich sind. Die von der Gruppe um Prof. Gennaro De Libero identifizierten Lipidmoleküle beinhalten Etherbindungen, die von einem peroxisomalen Enzym erzeugt werden. Erstmals wird damit eine direkte Verbindung von Peroxisomen mit dem Immunsystem beschrieben. Die Publikation ist als elektronische Vorabversion auf der Website von «Nature Immunology» veröffentlicht.

Das Immunsystem schützt unseren Körper nicht nur vor natürlich vorkommenden Krankheitserregern wie Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten, sondern spielt auch bei der Abwehr von körpereigenen Tumoren eine bedeutende Rolle. Im Fokus der Forschung zur immunologischen Tumorabwehr und Autoimmunität liegen gegenwärtig die Natürlichen Killer T-Zellen (NKT-Zellen). Diese gehören zu den T-Lymphozyten, und zusammen mit den B-Lymphozyten stellen sie die erworbene oder adaptive Immunantwort.

Gebildet werden sie alle im Knochenmark, wobei einzig die T-Zellen – daher ihr Name – im Thymus ausreifen. Während die B-Zellen Antikörper gegen freie Antigene bilden, erkennen T-Zellen diese erst, wenn sie von Antigen-präsentierenden Zellen quasi auf dem Tablett serviert werden. Konventionelle T-Zellen wiederum erkennen dabei Peptid-spezifische Antigene während NKT-Zellen anstelle von Peptiden nur Lipide erkennen.

Essentielle Etherbindungen

Forscher aus der Gruppe von Prof. Gennaro De Libero vom Departement Biomedizin der Universität Basel fanden nun heraus, dass NKT-Zellen im Thymus durch Lipidmoleküle aktiviert werden, die eine Etherbindung aufweisen. Dass die aus Thymuszellen isolierten Lipide zur Entwicklung von NKT-Zellen beitragen, konnten die Forscher zeigen, indem sie in Mäusen das Enzym GNPAT gezielt abschalteten. GNPAT kommt in den Peroxisomen – den Entgiftungswerken der Zellen – vor und ist für die Etherbindungen in Lipiden zuständig. Die NKT-Zellen entwickelten sich in der Folge abnormal.

Andrerseits vermochten synthetisch hergestellte Lipidanaloge die aus Mäusen isolierten NKT-Zellen zu stimulieren. Diese Beobachtungen unterstreichen die Wichtigkeit dieser Lipide in der Entwicklung und Aktivierung von NKT-Zellen. Dass diese Lipide mit Etherbindungen auch fähig sind, menschliche NKT-Zellen zu aktivieren, legt nahe, dass die Funktion dieser Lipide nicht auf Mäuse limitiert ist. Damit besteht Hoffnung, die gewonnen Erkenntnisse einmal in die Therapie Lipid-spezifischer Immunität in Krankheiten und in die Entwicklung neuartiger Impfstoffe einfliessen zu lassen.

Peroxisomen erscheinen in neuem Licht

Die in Basel erzielten Forschungsergebnisse ordnen auch Peroxisomen eine neue Funktion zu. Diese intrazellulären Organellen leisten einen wichtigen Anteil am Lipidstoffwechsel und waren bis anhin nie mit der Entwicklung von T-Zellen in Verbindung gebracht worden. Die Arbeit von Facciotti et al. zeigt nun erstmals eine direkte Verbindung zwischen Peroxisomen und der Biologie des Immunsystems auf. Die Dokumentation dieses Zusammenspiels stellt einen bedeutenden Fortschritt sowohl in der Immunologie als auch in der Zellbiologie dar.

Originalbeitrag:
Facciotti F, Ramanjaneyulu GS, Lepore M, Sansano S, Cavallari M, Kistowska M, Forss-Petter S, Ni G, Colone A, Singhal A, Berger J, Xia C, Mori L, De Libero G.
Peroxisome-derived lipids are self antigens that stimulate invariant natural killer T cells in the thymus
Nat Immunol, 2012 Mar 18. | doi: 10.1038/ni.2245

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Presseinformation der LMU München vom 10.04.2012

Grünes Licht für Antigene

Die Körperabwehr ist eine potente Waffe gegen Krankheitserreger, bei Autoimmunerkrankungen greift sie aber den eigenen Organismus an. Welche Bestandteile von Erregern, Tumoren oder körpereigenen Zellen die Immunabwehr im Einzelfall attackiert, lässt sich nun nachweisen – und zwar ohne Anfangsverdacht.

Antigene signalisieren dem Immunsystem „Gefahr“ und lösen Immunreaktionen aus – die sich bei Autoimmunkrankheiten allerdings gegen eigenes Gewebe richten. Eine neue Methode zur Identifizierung von Antigenen kann künftig helfen, solche fehlgeleiteten Reaktionen zu bekämpfen: Wissenschaftler der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie entwickelten gentechnisch veränderte Zellen, die grün aufleuchten, wenn sie durch entsprechende Antigene stimuliert werden.

Die immunologische „Nadel im Heuhaufen“

Die neue Methode beruht darauf, dass gezielt sogenannte T-Zellen aus dem Gewebe von Patienten gewonnen und ihr antigen-spezifischer Rezeptor (TZR) in eine Zelllinie eingeschleust wird, die sich im Labor gut vermehren lässt. Gleichzeitig schleusten die Wissenschaftler um Dr. Klaus Dornmair (Institut für Klinische Neuroimmunologie der LMU und Abt. Neuroimmunologie des MPI für Neurobiologie) das Gen für das sogenannte grün fluoreszierende Protein (GFP) in die Zellen, die anschließend mit einer neuartigen Bibliothek aus bis zu 100 Millionen kurzen Peptiden in Kontakt gebracht werden. Ein einzelnes Peptid aus der Bibliothek kann von einer Zelle erkannt werden, die daraufhin grün aufleuchtet und so anzeigt, dass ihr TZR durch ein Antigen aktiviert wurde. Die Methode erlaubt es also, aus einer sehr großen Zahl von „Verdächtigen“, einen einzelnen „Missetäter“ relativ einfach zu identifizieren.

Ein erster Test mit einem bereits bekannten Grippe-Antigen bestätigte die Effizienz der Methode. Das Experiment war so geplant, als sei das Antigen unbekannt. Die Wissenschaftler konnten das „richtige“ Antigen dann zweifelsfrei identifizieren. „Die Technologie ist so empfindlich und schnell, dass mehrere Millionen Antigene in wenigen Stunden analysiert werden können – damit öffnet sich ein breites Anwendungsspektrum, das von der Analyse von Antigenen bei Autoimmunkrankheiten wie multipler Sklerose oder Schuppenflechte (Psoriasis) bis zur Identifizierung neuer Tumor- oder viraler Antigene reicht. Das Potenzial für mögliche Anwendungen ist beachtlich, sodass die Innovation bereits zum Patent angemeldet wurde. (göd)

Publikation:
„Unbiased identification of target antigens of CD8+ T cells with combinatorial libraries coding for short peptides“;
K. Siewert, J. Malotka, N. Kawakami, H. Wekerle, R. Hohlfeld  & K. Dornmair
Nature Medicine Advanced Online publication, 8.4.2012

Externer Link: www.uni-muenchen.de