Presseinformation der LMU München vom 01.03.2013

LMU-Forscher identifizieren einen neuen Signalweg, über den das Parkin-Gen Nervenzellen vor dem Absterben schützt.

Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Parkinson-Kranke zittern unkontrolliert und verlieren an Beweglichkeit. Die Gesamtzahl der an Parkinson Erkrankten in Deutschland wird auf etwa 300.000 geschätzt. Meist tritt die Krankheit zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr auf. Ursache ist das Absterben von Nervenzellen (Neuronen) in einer Region des Mittelhirns, der sogenannten Substantia nigra, die in neuronale Schaltkreise zur Regulation der Motorik eingebunden ist. Bei etwa zehn Prozent der Fälle sind Genmutationen für die Parkinson-Erkrankung verantwortlich, darunter Mutationen im Parkin-Gen.

„Diese Gene sind für Wissenschaftler besonders interessant, da eine Aufklärung ihrer Funktion Einblicke in die Mechanismen der Parkinson-Erkrankung erlaubt“, sagt Dr. Konstanze Winklhofer vom Adolf-Butenandt-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Die Arbeitsgruppe um Konstanze Winklhofer hat bereits in früheren Studien demonstrieren können, dass Parkin Nervenzellen unter Stressbedingungen vor Zelltod schützen kann. Im Rahmen dieser Untersuchungen fiel auf, dass der Funktionsverlust von Parkin Mitochondrien, die die Zellen mit Energie versorgen, beeinträchtigt. Nun konnte die Arbeitsgruppe den Mechanismus dieser Schutzwirkung aufklären.

„Wir haben beobachtet, dass ein bislang nicht bekannter Signalweg für die neuroprotektive Wirkung von Parkin verantwortlich ist“, sagt Konstanze Winklhofer. Bei dem neu entdeckten Signalweg spielt das Protein NEMO eine entscheidende Rolle. Parkin wirkt als Enzym, das an NEMO eine Kette von Ubiquitin-Molekülen anhängt. Dadurch kann NEMO eine nachgeschaltete Abfolge von Signalen aktivieren. Dem Team um Konstanze Winklhofer ist es gelungen, ein Zielgen dieses Signalwegs zu identifizieren, das für das mitochondriale Protein OPA1 kodiert. OPA1 vermittelt die Schutzwirkung von Parkin auf die Mitochondrien und verhindert dadurch neuronalen Zelltod.

„Daraus können sich neue therapeutische Strategien ergeben, die darauf abzielen, diesen Signalweg effizienter zu aktivieren beziehungsweise unter Stressbedingungen die Bildung von OPA1 zu steigern“, sagt Winklhofer.

Der neu identifizierte Signalweg ist möglicherweise auch für andere neurologische Erkrankungen relevant, bei denen ein Verlust von Nervenzellen auftritt. In laufenden Projekten verfolgt das Team um Konstanze Winklhofer, welche weiteren Zielmoleküle dieses Signalweges sich für protektive und therapeutische Interventionen eignen. (nh)

Publikation:
Molecular Cell; online 28. Februar 2013

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Pressemitteilung der Universität Heidelberg vom 12.02.2013

Heidelberger Forscher untersuchen zeitlich begrenzten Abbau eines Aktin-Regulators

Neue Erkenntnisse zum Prozess der Zellkernteilung in Säugerzellen haben Wissenschaftler des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg gewonnen. Die Forscher unter Leitung von Prof. Dr. Frauke Melchior konnten gemeinsam mit Kollegen aus Göttingen, Mailand und Memphis einen bislang unbekannten Mechanismus entschlüsseln, der bei der Umformung der Zelle während der Mitose eine wichtige Rolle spielt. Untersucht wurde der zeitlich begrenzte Abbau eines Proteins, das bestimmte Strukturen des mechanischen Aufbaus der Zelle, dem Aktinzytoskelett, reguliert. Die Forschungsergebnisse zu diesem Aktin-Regulator wurden in der Fachzeitschrift „Nature Cell Biology“ veröffentlicht.

Die gleichmäßige Verteilung von Chromosomen auf zwei Tochterzellen in der Mitosephase des Zellzyklus ist ein vielstufiger und exakt kontrollierter Prozess: Nach der Auflösung des Zellkerns und dem Aufbau der mitotischen Spindel folgen das Auseinanderziehen der Chromosomen in Richtung der Spindelpole, die Bildung von zwei Zellkernen und die Teilung der Zelle in zwei Tochterzellen. Nach den Worten von Prof. Melchior ist seit langem bekannt, dass das Aktinzytoskelett der Zelle – dies sind aus dem Strukturprotein Aktin bestehende fadenförmige Zellstrukturen – ebenfalls ein wichtiger, regulierender Teil dieses Prozesses ist. Durch dynamische Veränderungen vor, während und nach der Mitosephase schafft es mechanische Voraussetzungen dafür, dass die Chromosomen symmetrisch aufgeteilt und damit die Erbinformationen gleich auf beide neugebildeten Tochterzellen verteilt werden. „Warum und wie sich das Aktinnetzwerk der Zelle besonders in den frühen Stadien der Mitose ändert, ist bis heute allerdings kaum verstanden. Dazu gehört insbesondere auch die Frage, wie sich Zellen mit dem Eintritt in Zellteilung abrunden und mit dem Austritt aus der Zellteilung wieder abflachen“, erläutert Dr. Achim Werner, der in der Gruppe von Prof. Melchior maßgeblich an den Forschungsarbeiten beteiligt war.

Die Heidelberger Wissenschaftler konnten jetzt zeigen, dass der zeitlich begrenzte Abbau eines Aktin-Regulators im Zytoskelett der Zelle – er trägt die Bezeichnung Eps8 – eine wichtige Rolle in der Mitosephase spielt. Die Degradation von Eps8, das ein nur scheinbar „stabiles“ Protein ist, wird dabei durch eine bislang wenig bekannte Ubiquitin-E3-Ligase vermittelt. „Schaltet man diesen Degradationsmechanismus aus, kommt es zu einer verzögerten Zellabrundung und einer Verlangsamung der frühen Phasen der Mitose. Ist aber zu wenig Eps8 während der späten Mitosephase vorhanden, treten dramatische Verformungen der Zellen auf“, erklärt Dr. Werner. Die genaue Kontrolle der Menge an Eps8 trägt damit zu den strukturellen Änderungen bei, die eukaryotische Zellen durchlaufen müssen, um ihre Erbinformationen korrekt auf zwei Tochterzellen zu verteilen. „Unsere Arbeiten zeigen einmal mehr, dass die kontrollierte Proteindegradation einen entscheidenden Anteil an der Steuerung zellulärer Prozesse hat“, erläutert Prof. Melchior.

Die Forschungsarbeiten waren Teil der DKFZ-ZMBH-Allianz, der strategischen Zusammenarbeit zwischen dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH). Mitgewirkt haben daran auch Forscher des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen und des Universitätsklinikums Göttingen, des FIRC Institute of Molecular Oncology (IFOM) in Mailand und der Universität Mailand sowie des Howard Hughes Medical Institute – St. Jude Children’s Research Hospital – in Memphis.

Originalveröffentlichung:
A. Werner, A. Disanza, N. Reifenberger, G. Habeck, J. Becker, M. Calabrese, H. Urlaub, H. Lorenz, B. Schulman, G. Scita & F. Melchior: SCF-Fbxw5 mediates transient degradation of actin remodeller Eps8 to allow proper mitotic progression, Nature Cell Biology (published online 13 January 2013), doi:10.1038/ncb2661

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Medienmitteilung der ETH Zürich vom 17.12.2012

Forscher um ETH-Professor Martin Fussenegger haben ein neues genetisches Netzwerk geschaffen, das mit einem Schlag die verschiedenen Krankheitsbilder des sogenannten metabolischen Syndroms kurieren könnte. Bei Mäusen funktioniert es bereits.

Zu viel vom falschen Essen, zu wenig Bewegung: Immer mehr Menschen in Industrienationen zollen früher oder später ihrer Lebensweise Tribut. Bluthochdruck, veränderte Blutfettwerte, Insulinresistenz als Vorläufer von Diabetes und Bauchfett sind charakteristisch für das metabolische Syndrom. Dieses ist für die Entstehung von koronaren Herzkrankheiten der entscheidende Risikofaktor. Weltweit sterben heute mehr Menschen an Herzkranzgefässerkrankungen als an Krebs.

Doch bislang gibt es keine ganzheitliche Therapie gegen das unheilvolle metabolische Syndrom. Die Medizin diagnostiziert und behandelt jedes einzelne Krankheitsbild des Syndroms separat. «Dabei sind alle diese Krankheiten miteinander verknüpft», sagt ETH-Professor Martin Fussenegger vom Departement Biosysteme in Basel. Seine Forschungsgruppe hat nun einen Ansatz gefunden, mit dem alle Krankheitsbilder des metabolischen Syndroms gleichzeitig therapiert werden können.

Blutdrucksenker startet Kaskade

Die Biotechnologen haben eine synthetische Signalkette aus verschiedenen biologischen Molekülen konstruiert, die mit dem Blutdruck senkenden Medikament Guanabenz startet und sich durch dessen Dosis kontrollieren lässt. Auf das Startsignal hin kommt in der Zelle eine Kettenreaktion in Gang, die in der Herstellung eines «Superhormons» gipfelt. Dieses besteht unter anderem aus GLP1, das über eine molekulare Brücke mit Leptin verbunden wird. GLP1 senkt den Blutzuckerspiegel, Leptin hemmt das Hungergefühl und spielt deshalb eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Fettstoffwechsels.

Die Kombination aus dem bereits für die Klinik zugelassenen Medikament Guanabenz und dem durch das synthetische Signal erzeugte „Superhormon“ bekämpft gleichzeitig alle drei Krankheitsbilder des metabolischen Syndroms. Getestet haben die Forscher ihr Netzwerk in einem Modellversuch mit diabetischen, fettleibigen und unter Bluthochdruck leidenden Mäusen. Diesen Tieren fehlt das Sättigungshormon Leptin. Sie haben deshalb stets Hunger und fressen mehr, als ihnen gut tut. Ihnen pflanzten die ETH-Biotechnologen ein Implantat mit 10 Millionen Zellen, von denen jede einzelne den künstlichen Signalweg enthielt, unter die Haut.

Konstrukt in Maus erfolgreich

Auf Guanabenz sprachen die Tiere sehr gut an: Die Konzentration von GLP1 und Leptin stieg markant an, und 24 Stunden nach Abgabe des Medikaments erhöhte sich aufgrund des GLP1-Gehalts auch die Insulinsekretion. Nach nur drei Tagen sanken im Blut die Pegel von Cholesterin und weiteren freien Fettsäuren – ein gutes Zeichen, dass sich die Tiere vom metabolischen Syndrom erholen. Das überschüssige Guanabenz, das nicht für die Aktivierung des Netzwerkes gebraucht wurde, senkte überdies den Blutdruck ab.

«Diese Verfahren ist auch für eine Therapie des metabolischen Syndroms beim Menschen realistisch», schätzt Fussenegger. GLP1 wird bereits heute als Alternative zu Insulin im Kampf gegen Diabetes verabreicht. Leptin hingegen müsste durch ein anderes, ähnlich wirkendes Hormon ersetzt werden. «Leptin hat die Hoffnung als Therapeutikum gegen Fettleibigkeit nicht erfüllt, weil fettleibige Patienten genügend Leptin haben, dagegen aber resistent geworden sind», erklärt der ETH-Professor. Er ist aber zuversichtlich, dass sie eine Alternative als Sättigungshormon in ihr Netzwerk einbauen können. Leptin hätten sie lediglich eingesetzt, um das Prinzip zu beweisen. Selbst wenn er überzeugt ist, dass ein in dieser Weise konzipiertes Gen-Konstrukt das metabolische Syndrom mit seinen vielfältigen Krankheitsbildern therapieren könnte, möchte Fussenegger derzeit kein Versprechen abgeben, wann ein entsprechendes Produkt auf den Markt kommt.

Bei der Planung und beim Aufbau dieses Netzwerkes konnten die Forscher auf ihr bisheriges Know-how zurückgreifen. Die Wissenschaftler haben bereits Gen-Netzwerke gegen Diabetes oder Gicht mit ähnlichen biologischen Komponenten zusammengebaut.

Veröffentlichung:
Ye H, Charpin-El Hamri G, Zwicky K, Christen M, Folcher M, Fussenegger M. Pharmaceutically controlled designer circuit for the treatment of the metabolic syndrome. PNAS online, doi: 10.1073/pnas.1216801110.

Externer Link: www.ethz.ch

Presseinformation der LMU München vom 14.12.2012

Ein schwieriger Name, eine unauffällige Abkürzung: An zentralen Stellen im Stoffwechsel jedes Lebewesens taucht der sogenannte Translations-Elongations-Faktor EF-P auf. Doch erst jetzt haben LMU-Wissenschaftler herausgefunden, wie das Molekül die Proteinsynthese beeinflusst.

Eigentlich untersucht das Team von Kirsten Jung, wie sich Bakterien an Stress anpassen, beispielsweise an einen höheren Säuregehalt in ihrer Umgebung, doch plötzlich war die Professorin für Mikrobiologie mit Fragen der Proteinsynthese beschäftigt, dem zentralen Vorgang in jeder Zelle. Um einen Säureschutz aufzubauen, brauchen Bakterien das Rezeptor-Molekül CadC, das der Zelle zunächst einmal den höheren Säuregehalt des umgebenden Mediums anzeigt. Und dass die Zelle überhaupt genügend Rezeptor-Moleküle hat, geht nicht ohne den Elongationsfaktor EF-P, stellte Jung fest.

Wieder freigeschaltet

Doch wie regelt EF-P diese Synthese und warum gerade bei einem Molekül wie CadC? Zusammen mit Daniel Wilsons Gruppe vom Genzentrum der LMU konnte Jung diesen Mechanismus erstmals beschreiben: Wenn an den sogenannten Ribosomen die Proteine nach dem genetischen Bauplan aus einzelnen Aminosäuren zusammengesetzt werden, stoppt die zelluläre Maschinerie immer dann, wenn mehrmals hintereinander der Baustein Prolin in der Aminosäurekette auftaucht. Erst EF-P schaltet die Biosynthese wieder frei. Das ist bei Bakterien so, aber auch in urtümlichen Archaeen und in Zellen höherer Lebewesen; auch dort gibt es ein EF-P-Pendant.

Jung und Wilson glauben nun, dass dies eine Art Kontrollstopp ist und der Zelle dazu dient, die Zahl der jeweils notwendigen Proteinkopien richtig einzustellen. Und da es insgesamt gut 100 Proteine mit unterschiedlichster Funktion gibt, die eine solche Abfolge von Prolin-Bausteinen aufweisen, handelt es sich dabei offenbar um ein grundlegendes Phänomen bei der Proteinsynthese – und bietet bei Bakterien womöglich einen Angriffspunkt für neuartige Antibiotika. So hatte kürzlich die Gruppe von Daniel Wilson, mit dem Kirsten Jung auch im Exzellenz-Verbund „Center for integrated Protein Science Munich“ zusammenarbeitet, ein anderes Detail zu EF-P herausgefunden: Um seine volle Aktivität zu entfalten, muss ein Enzym den Faktor modifizieren – eines, das es so im Menschen nicht gibt. (math)

Veröffentlichung:
Science Express, 13.12.2012

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Medienmitteilung der Universität Basel vom 05.12.2012

Offenbar können Proteine je nach Wirkungsort unterschiedliche Aktivitäten entfalten. Forschende der Universität Basel fanden ein im Zellkern vorkommendes Protein neu auch in wachsenden Nervenzellfortsätzen. Dort stabilisiert das als Stressregulator bekannte Protein das Zellskelett. Die Resultate sind in der Zeitschrift PLOS Biology erschienen.

Unser Gehirn ist ein hochkomplexes Organ, bestehend aus Milliarden von miteinander «verdrahteten» Nervenzellen. Nervenzellen oder Neuronen verknüpfen sich dabei über Neuriten und Dendriten, lange Zellfortsätze, die eine Erregungsleitung über weite Strecken ermöglichen. Während der Entwicklung des Gehirns wachsen diese Fortsätze aus dem Zellkörper der Nervenzelle. Die für das Wachstum der Neuriten benötigten Proteine werden dabei im Zellkörper synthetisiert und über das Zellskelett an den Ort des Wachstums transportiert.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, anstelle fertiger Proteine nur die Abschriften ihrer Baupläne an die Wachstumsfront zu schicken und die eigentliche Proteinsynthese vor Ort zu gestalten. Dem Team um den Neurowissenschaftler Olivier Pertz ist es nun gelungen, verschiedene mRNAs – Abschriften verschiedener Proteine – zu identifizieren. Eine dieser mRNAs kodiert das Protein MKK7, das normalerweise im Zellkern die Antwort auf Stress reguliert. Wozu, so eine der Fragen, braucht es einen Stressregulator am Ort des Neuritenwachstums und dies fern vom Kern?

Ein Protein – zwei Jobs

Von den rund 80 verschiedenen mRNAs, welche die Forschenden in von Zellkörpern befreiten Neuriten identifizierten, zeichnet sich das Protein MKK7 dadurch aus, dass es zu einer weiteren Aufgabe fähig ist: Anders als im Zellkern bündelt und stabilisiert MKK7 am Ort des Wachstums von Nervenzellfortsätzen die Mikrotubuli. Mikrotubuli sind Bauteile des Zellskeletts und bilden das Rückgrat von Neuriten und Dendriten.

Die neu entdeckte Aufgabe von MKK7 ist äusserst interessant, weil Hemmer von MKK7 bereits klinisch eingesetzt werden, um Stressreaktionen nach Nervenverletzungen zu verhindern. Angesichts der vorliegenden Resultate sollte nun geprüft werden, ob MKK7-Blocker nicht auch die Nervenregeneration hemmen. Abgesehen davon zeigen die Resultate der Basler Forschenden, dass es Proteine gibt, die fähig sind je nach Wirkungsort unterschiedliche Funktionen übernehmen zu können. Damit wäre die oben gestellte Frage weitgehend beantwortet.

Originalbeitrag:
Daniel Feltrin, Ludovico Fusco, Harald Witte, Francesca Moretti, Katrin Martin, Michel Letzelter, Erika Fluri, Peter Scheiffele, and Olivier Pertz
Growth Cone MKK7 mRNA Targeting Regulates MAP1b-Dependent Microtubule Bundling to Control Neurite Elongation
PLoS Biology, published 04 Dec 2012 | doi:10.1371/journal.pbio.1001439

Externer Link: www.unibas.ch