Medienmitteilung der Universität Basel vom 24.11.2010

Bakteriell infizierte Zellen haben eine Strategie, mit der sie ihre Nachbarzellen über die Infektion informieren können. Im Kollektiv lösen die alarmierten Zellen darauf eine Abwehrreaktion gegen den Eindringling aus. Diesen Mechanismus haben das Forscherteam von Prof. Cécile Arrieumerlou am Biozentrum der Universität Basel jetzt entdeckt. Die Ergebnisse werden heute in der US-Fachzeitschrift «Immunity» der Verlagsgruppe «Cell Press» veröffentlicht.

Die Forschergruppe von Prof. Cécile Arrieumerlou konnte am Beispiel des Bakteriums Shigella flexneri die Bedeutung der Zell-Zell-Kommunikation bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen nachweisen. Diese Stäbchenbakterien befallen beim Menschen die Zellen der Darmschleimhaut und lösen eine schwere Durchfallerkrankung – eine sogenannte Shigellose – aus, welche bis hin zum Tod führen kann. Der Erreger lähmt beim Befall einer Zelle deren Signalfunktionen, so dass keine Immunabwehr ausgelöst werden kann. Dadurch bleibt eine Entzündung, eine zentrale Reaktion des Immunsystems gegen Infektionen, aus. Mithilfe von Fluoreszenzmikroskopie konnten die Forscher zeigen, dass die Abwehrreaktion der infizierten Zelle zwar unterdrückt wird, die Nachbarzellen jedoch eine Immunabwehr auslösen.

Die Zelle ist kein Einzelkämpfer

Die Strategie der Zellen, die immunhemmende Wirkung von Bakterien durch Zell-Zell-Kommunikation zu umgehen, war bislang unbekannt. Die Forscher des Biozentrums konnten zeigen, dass die Nachbarzellen bereits während der ersten 30 Minuten nach der Infektion Signale von der infizierten Zelle erhalten. Die gesunden Zellen lösen darauf eine Immunantwort aus, indem sie das Protein IL-8, ein wichtiger Botenstoff des Immunsystems, herstellen und sekretieren. Die Wissenschaftler beobachteten, dass bis zu 25 Zellen im Umfeld einer einzelnen infizierten Zelle eine Immunantwort auslösen. Der neu entdeckte Mechanismus stellt daher für den Organismus auch eine Möglichkeit dar, die Immunreaktion während einer Infektion zu potenzieren.

Informationsfluss via gap junctions

Ausgelöst wird die „kollektive Immunantwort“ durch einen Informationsaustausch unter den Zellen. Die Zell-Zell-Kommunikation erfolgt dabei über kleine Kanäle, sogenannte gap junctions, welche sich in der Zellmembran befinden und benachbarte Zellen miteinander verbinden. Blockiert man diese Kanäle, unterbindet man den Informationsfluss und die Immunantwort bleibt aus. Funktionieren die Kommunikationswege hingegen, werden die Nachbarzellen über die Infektion informiert und können die lebenswichtige Immunabwehr auslösen. Die Resultate der Basler Forschungsgruppe weisen darauf hin, dass diese Art der Zell-Zell-Kommunikation in der Bekämpfung von Krankheitserregern eine wesentliche Rolle spielt. Dieses Wissen eröffnet neue Möglichkeiten in der infektionsbiologischen Forschung. Ein besseres Verständnis für Strategien des menschlichen Körpers zur Bekämpfung von Krankheiten ist auch für die Suche nach neuen Medikamenten unverzichtbar. Offen ist zurzeit, welchen Botenstoff infizierte Zellen einsetzen, um ihre Nachbarzellen zu alarmieren. Diese Fragestellung steht daher im Zentrum der weiteren Forschungsarbeit.

Originalbeitrag:
Kasper CA, Sorg I, Schmutz C, Tschon T, Wischnewski H, Kim ML and Arrieumerlou C. Cell-Cell Propagation of NF-κB Transcription Factor and MAP Kinase Activation Amplifies Innate Immunity against Bacterial Infection, Immunity (2010), doi:10.1016/j.immuni.2010.10.015

Externer Link: www.unibas.ch

Pressemeldung der Universität Erlangen-Nürnberg vom 15.11.2010

Von Fruchtfliegen und Mäusen bis zur menschlichen Wahrnehmung

Die Entdeckung eines neuen Schmerzgens beschreibt ein Forscherteam unter der Leitung von Prof. Dr. Kay Brune (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, FAU), Dr. Josef M. Penninger (Institut für Molekulare Biotechnologie, Wien) und Clifford J. Woolf (Children’s Hospital, Boston) in „Cell“, einer der renommiertesten wissenschaftlichen Zeitschriften der Welt. In der Arbeit, die am 12. November 2010 erschienen ist, wird ein integrativer Suchansatz vorgestellt, der in der modernen Biologie einzigartig ist:

Die Forscher griffen dabei auf die Tatsache zurück, dass Organismen, die äußerlich scheinbar nicht miteinander vergleichbar sind, sich in ihren genetische Anlagen oft gar nicht sehr unterscheiden. Zunächst wurde in winzigen Fruchtfliegenlarven ein Gen entdeckt, das dafür sorgt, dass Fruchtfliegenlarven hohen Temperaturen aus dem Weg gehen. Dieses Gen ist auch in der erwachsenen Fruchtfliege aktiv – hier sorgt es ebenfalls dafür, dass hohe Temperaturen gemieden werden. Ein fast identisches Gen ließ sich in der Maus nachweisen. Mäuse, bei denen dieses Gen deaktiviert ist, zeigten eine deutlich verminderte Wahrnehmung von Hitzeschmerz.

Schließlich konnte das humane Analog-Gen beim Menschen identifiziert werden. Wie vermutet, ergab sich, dass Menschen mit einem Defekt dieses Gens eine verminderte Hitzeschmerz-Wahrnehmung aufweisen. Dasselbe Gen scheint auch für das Phänomen der Synästhesie verantwortlich zu sein. Dabei kommt es zur Aktivierung von zusätzlichen Sinneswahrnehmungen, etwa von Gerüchen oder Farben. Schmerzen können beispielsweise als rot empfunden werden.

Moderne Technik, komplexe Einsichten

Alle diese Untersuchungen wurden erst durch modernste Technik möglich. Dabei brachte die Wiener Gruppe um Penninger vor allem ihr molekular-genetisches Können und Wissen ein. Die Arbeitsgruppe um Woolf in Boston organisierte die experimentellen Schmerzuntersuchungen bei Maus und Mensch, und die Erlanger Gruppe nutzte die funktionellen Kernspintomographie-Methoden, die Dr. Andreas Hess am Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie der FAU entwickelt hatte.

Damit war es möglich festzustellen, wie das neu entdeckte Gen daran mitwirkt, ob und in welchem Ausmaß Mäuse Schmerzen verspüren.

Diese umfangreiche, von zahlreichen Fachleuten auf der ganzen Welt unterstützte Arbeit zeigt, in welchem Umfang die internationale Kollaboration zu neuen, sehr komplexen Einsichten in Vorgänge führen. Derart bahnbrechende Ergebnisse sind z. B. geeignet, neue Schmerzmittel zu entwickeln und zu verstehen, warum ein großer Teil der chronisch Schmerzkranken in Deutschland noch keine befriedigende Therapie erhalten kann.

„Wir freuen uns, dass unsere langfristige Entwicklungsarbeit auf dem Gebiet der nicht-invasiven Kernspintomographie beim Versuchstier, wie hier der genetisch modifizierten Maus, zu derartigen Erfolgen führen kann. So wird die notwendige Entwicklung besserer Schmerzmittel ermög­licht, ohne dass belastende Tierversuche an Säugetieren vorgenommen werden müssen“, erklärt Prof. Brune, Inhaber der Erlanger Doerenkamp-Stiftungsprofessur für Innovationen im Tier- und Verbraucherschutz. „Alles andere geschieht an der Fruchtfliege oder – schmerzfrei – beim Menschen.“ Im Prinzip schmerzhafte Untersuchungen an Mäusen werden durch die Anwendung der Kernspintomographie schmerzfrei durchgeführt: Die Versuchstiere waren während der Untersuchung in Narkose.

Publikation:
Neely et al., A Genome-wide Drosophila Screen for Heat Nociception Identifies α2δ3 as an Evolutionarily Conserved Pain Gene, Cell (2010), 143: 1-11.

Externer Link: www.uni-erlangen.de

Presseinformation der LMU München vom 19.11.2010

Transkriptionsfaktor Bur1-Bur2 auch an DNA-Reparatur beteiligt

Damit Zellen korrekt arbeiten können, müssen die im Erbmolekül DNA gespeicherten genetischen Informationen in Proteine übertragen werden. Initiiert werden der erste und auch weitere Schritte dieses komplexen Prozesses von sogenannten Transkriptionsfaktoren. Wie ein internationales Foscherteam unter der Leitung der LMU-Biologin Dr. Katja Sträßer nun zeigen konnte, beschränkt sich der Transkriptionsfaktor Bur1-Bur2 aber nicht auf diese Aufgabe: Dieser molekulare Komplex ist auch an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt. „Wir wollen nun die genaue molekulare Funktion von Bur1-Bur2 entschlüsseln“, sagt Sträßer. „Das könnte auch deshalb interessant sein, weil Krebs und andere Erkrankungen auf Defekten in der DNA beruhen. Detaillierte Einsichten in die Reparaturmechanismen der Zelle könnten möglicherweise für die Entwicklung von Therapien wichtig sein.“ (Journal of Biological Chemistry online, 12. November 2010)

Der Schwerpunkt in Sträßers Forschung ist die Entschlüsselung der Umsetzung genetischer Information in Proteine im molekularen Detail. Der erste Schritt bei diesem zentralen Prozess ist die Transkription, also die Übersetzung eines Gens in das Botenmolekül RNA. Das der DNA chemisch nahe verwandte Molekül verlässt den Zellkern, so dass im Zellinneren das neue Protein – entsprechend der genetischen Information – synthetisiert werden kann. Sträßers Gruppe interessiert sich besonders für den sogenannten TREX-Komplex, der Transkription und RNA-Export koppelt. Der Transkriptionsfaktor Bur1-Bur2 geriet in den Fokus der Wissenschaftler, weil er mit TREX interagiert.

Ganz unerwartet fand das Team um Sträßer nun heraus, dass Bur1-Bur2 noch mit einem zweiten Proteinkomplex interagiert, der an der DNA-Reparatur beteiligt ist: RPA ist besonders für die homologe Rekombination wichtig, bei der defekte oder fehlende DNA-Stücke durch intakte Kopien ersetzt werden. RPA ist zudem an Mechanismen beteiligt, die dafür sorgen, dass die Integrität des Genoms erhalten bleibt. „Die Anfälligkeit einer Zelle für DNA-Schäden ist größer, wenn Bur1-Bur2 fehlt oder defekt ist“, berichtet Sträßer. „Als Interaktionspartner spielt das Protein offensichtlich eine wichtige Rolle. Wir wollen jetzt die genaue molekulare Funktion des Bur1-Bur2-Komplexes aufklären, auch weil neue Einblicke in DNA-Reparaturmechanismen Möglichkeiten für die Therapie von Krankheiten wie Krebs eröffnen könnten.“

Ebenfalls an dem Projekt beteiligt waren Professor Patrick Cramer (Genzentrum der LMU) und Professor Michael Lisby (Universität Kopenhagen). Die Arbeiten wurden im Rahmen des Exzellenclusters „Center for Integrated Protein Science“ (CIPSM) sowie des SFB 646 (Networks in Gene Expression and Maintenance) durchgeführt.

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Pressemeldung der Universität Wien vom 15.11.2010

Nach Genom und Proteom folgt nun Entschlüsselung des Metabolom

Mit neuartigen Analyseverfahren, der sogenannten Metabolomics-Technologie, ist es möglich, Einblicke in den Stoffwechsel von Organismen zu erhalten. Die Gruppe um Wolfram Weckwerth, Leiter des Departments für Molekulare Systembiologie der Universität Wien, hat hochkomplexe Verfahren eingesetzt, um grundlegende Fragen zur Biodiversität zu klären. Forschungsobjekt war eine der größten wissenschaftlichen Anbauflächen für Biodiversität in Europa – das Jena-Experiment; untersucht wurden die Vielfalt der dortigen Wiesenvegetation und deren Pflanzeninteraktionen. Die Ergebnisse sind im internationalen Fachmagazin „PLoS ONE“ erschienen.

Mithilfe von Metabolomanalysen werden die Effekte von Biodiversität auf den Stoffwechel von Pflanzenarten gemessen. So wie das Genom die Gesamtheit aller Gene und das Proteom die Gesamtheit aller Proteine bezeichnet, steht das Metabolom eines jeden Organismus für alle Metaboliten, d.h. alle Stoffwechselprodukte einer Zelle – Zucker, Fettsäuren, Aminosäuren, organische Säuren etc. Der Stoffwechsel eines Organismus, sei es Mensch, Tier oder Pflanze, unterliegt sehr großen Schwankungen in Abhängigkeit von Umwelt, Ernährung, Tag-Nacht-Rhythmus, und Krankheiten. Daher ist die systematische Metabolomanalyse ein direkter Hinweis auf die Aktivität bzw. Produktivität des Stoffwechsels des jeweiligen Organismus. Zur Analyse von ultrakomplexen Metabolomproben verwenden die ForscherInnen um Wolfram Weckwerth chromatographische Trennverfahren, die an Massenspektrometrie gekoppelt sind. Durch dieses hochtechnisierte Verfahren erhalten die WissenschafterInnen Molekülmassen der einzelnen Metabolite, die sie mithilfe eigens angelegter Bibliotheken mit tausenden Referenzsubstanzen vergleichen, identifizieren und quantifizieren.

Metabolomics ermöglicht Bestimmung des Biodiversitätsgradienten im Pflanzenstoffwechsel

Da die Metabolomanalyse einen systematischen Blick auf den Stoffwechsel einer Pflanze erlaubt, war es möglich, einen Biodiversitätsgradienten in den Pflanzen zu messen. In einem genau kartierten Gelände wurden Versuchsflächen mit unterschiedlichen Mischungen verschiedenster Pflanzenarten angelegt: kleine und große Kräuter, Leguminosen, Gräser – teilweise bis zu 60 verschiedene Arten. Die genau festgelegte Zusammensetzung dieser einzelnen Vegetationsflächen spiegelte unterschiedliche Biodiversitätsgrade wider. Dieser Effekt äußerte sich darin, dass einige Pflanzen erhöhte Produktivität, andere wiederum geringere Produktivität in Abhängigkeit ihrer Umgebung zeigten, also eine Plastizität in ihrer Anpassungsfähigkeit. Diese Eigenschaften wiederum sind in den Stoffwechselprofilen der individuellen Pflanzen direkt abzulesen.

Es gibt sehr unterschiedliche Anpassungen von individuellen Pflanzenarten an ihre Umgebung. Löwenzahn und Gänseblümchen (Leontodon autumnalis und Bellis perennis) zeigen beispielsweise Limitierungen im Kohlenstoff- und Stickstoffhaushalt. Andere Pflanzenarten, wie z.B. Acker-Witwenblume oder Nähkisselchen (Knautia arvensis) sind wenig beeinflusst, während kleinere Leguminosen, wie Gewöhnlicher Hornklee (Lotus corniculatus), erhöhte Metabolitlevel – also erhöhte Produktivität – aufweisen. Diese Untersuchungen zeigen erstmals auf, wie die Metabolomics-Technologie in Zukunft zur Aufklärung komplexer ökologischer und ökosystemarer Zusammenhänge in der Feldforschung eingesetzt werden kann.

Die Ergebnisse dieser Studie sind kürzlich in der internationalen Zeitschrift „PloS ONE“ publiziert worden und werden bei „Faculty of 1000“ als „must read“ im Bereich Ökologieforschung empfohlen.

Publikation:
Metabolomics Unravel Contrasting Effects of Biodiversity on the Performance of Individual Plant Species: Christian Scherling, Christiane Roscher, Patrick Giavalisco, Ernst-Detlef Schulze, Wolfram Weckwerth. PloS ONE.

Externer Link: www.univie.ac.at