Pressemitteilung der Universität Freiburg vom 18.03.2010

Freiburger Forscherteam entdeckt Eigenschaften von embryonalen Stammzellnetzwerken – Veröffentlichung in „Molecular Systems Biology“

Embryonale Stammzellen (ES) haben ein unschätzbares Potential für die regenerative Medizin. Gerade beginnt die Wissenschaft zu verstehen wie die vielfältigen Entwicklungsmöglichkeiten („Pluripotenz“) der ES-Zellen entstehen. Das Pou5f1/Oct4 Protein ist dabei einer der wichtigsten Stammzellfaktoren. Im Gegensatz dazu weiß man leider noch wenig über Struktur und Funktion des regulatorischen Netzwerkes, das von Pou5f1/Oct4 gesteuert wird. Dieses Netzwerk kann Pluripotenz aufrechterhalten, aber auch gleichzeitig die Zuordnung embryonaler Zellen in die verschiedenen Hauptzelllinien ermöglichen. Systembiologen der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg um Prof. Dr. Wolfgang Driever, Dr. Daria Onichtchouk aus der Biologie und Prof. Dr. Jens Timmer aus der theoretischen Physik haben in einer Kombination aus Embryologie, Bioinformatik und mathematischer Modellierung im Modell Zebrafisch einen systembiologischen Ansatz erfolgreich zum Verständnis grundsätzlicher Regulationsmechanismen der frühen embryonalen Genregulationsnetzwerke eingesetzt. Die Forschung erfolgte in enger Zusammenarbeit am Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA) der Universität. Die Ergebnisse wurden am 9. März 2010 in der renommierten Fachzeitschrift „Molecular Systems Biology“ veröffentlicht.

Stammzellen haben in der Biomedizin das Potential eine der wesentlichen Therapiekomponenten bei der Heilung von Degenerationserkrankungen der alternden Bevölkerung zu werden. Die vielfältigen Entwicklungsmöglichkeiten der embryonalen Stammzellen sind jedoch gleichzeitig Hoffnung und Gefahr: Wie kann sichergestellt werden, dass aus Stammzellen stabile Zellen des gewünschten Typs werden, aber zum Beispiel keine Tumore? Eine der Grundlagen dafür ist ein besseres Verständnis der aufeinanderfolgenden Regulationsschritte bei der natürlichen Differenzierung von Stammzellen in definierte Gewebe im Embryo. Komplexe Netzwerke aus Regulatoren und Signalen steuern in einer Reihe aufeinander folgender Regulationsphasen diese Differenzierung. In Zellkulturen und im Säugerembryo ist es schwierig, diese Schritte zu untersuchen, da Differenzierungsschritte in der zeitlichen Abfolge oft asynchron verlaufen (Zellkultur) und entsprechende Entwicklungsstadien experimentell schlecht zugänglich sind (Embryo).

Genau dieses Regulationsnetzwerk wurde von den Freiburger Systembiologien untersucht und in wichtigen Aspekten aufgeklärt. Von entscheidender Bedeutung für das tiefergehende Regulationsverständnis waren detaillierte zeitaufgelöste Untersuchungen, bei denen an 10 Entwicklungszeitpunkten jeweils für Wildtypen und Oct4/Pou5f1-defiziente Embryonen das embryonale Transkriptom untersucht wurde. Die aus systembiologischer Modellierung entwickelten Erkenntnisse geben nicht nur Einblicke in die zeitliche Dynamik sondern auch die Struktur, Funktion und Evolution des Stammzellnetzwerkes.

Neben Prof. Dr. Wolfgang Driever, Dr. Daria Onichtchouk und Prof. Dr. Jens Timmer sind auch Dr. Florian Geier, Dr. Bozena Polock, Dr. Björn Wendik, Sungmin Song und Rebecca Mössner von der Universität Freiburg sowie Dr. Verdon Taylor und Dr. Daniel Messerschmidt vom Max-Planck-Institut Freiburg an der Studie beteiligt. Wolfgang Driever und Jens Timmer sind Internal Senior Fellows des Freiburg Institut for Advanced Studies (FRIAS).

Originalveröffentlichung:
Onichtchouk D, Geier F, Polok B, Messerschmidt DM, Mössner R, Wendik B, Song S, Taylor V, Timmer J, and Driever W. (2010) Zebrafish Pou5f1-dependent transcriptional networks in temporal control of early development. Molecular Systems Biology 6:354 (doi: 10:1038/msb.2010.9)

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Pressemitteilung der Universität Heidelberg vom 12.03.2010

Forschungsarbeiten eröffnen Blick in die gemeinsame Vergangenheit von Mensch und Tier

Das Genom des Süßwasserpolypen Hydra, der als Modellsystem eine Schlüsselfunktion für die moderne evolutions- und entwicklungsbiologische Forschung besitzt, ist von einem internationalen Konsortium aus deutschen, österreichischen, japanischen und amerikanischen Wissenschaftlern entschlüsselt worden. Die Identifizierung des genetischen Repertoires erlaubt einen Blick in die gemeinsame Vergangenheit von Mensch und Tier. Maßgeblich an den Arbeiten beteiligt waren Forscher der Universitäten München, Kiel und Heidelberg sowie Wien und Innsbruck. Die Forschungsergebnisse werden am 14. März 2010 online in „Nature“ veröffentlicht.

Der Süßwasserpolyp Hydra gehört zu den mehr als 600 Millionen Jahre alten Nesseltieren (Cnidaria), die als einfache Mehrzeller an der Basis der tierischen Evolution standen. Um das Hydra-Genom und sein Repertoire an Genen zu entschlüsseln, haben die Wissenschaftler 1,2 Milliarden Basenpaare der DNA sequenziert. Unterstützt wurden die Arbeiten von zwei Genom-Instituten in den USA. Anschließend verglichen die Forscher die Hydra-Sequenz mit der Abfolge der DNA-Bausteine bei höheren Tieren und beim Menschen. Die aufwendigen Forschungsarbeiten wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie der National Science Foundation (NSF) und dem National Human Genome Research Institute (NHGRI) in den USA, dem National Institute of Genetics (NIG) in Japan und dem Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) in Österreich finanziert.

Die Ergebnisse der Forschungen zeigen, in welchem Maß das genetische Repertoire zwischen den einfachsten tierischen Formen, höheren Tieren und dem Menschen konserviert ist. Wie die Vertebraten, die Wirbeltiere, besitzt bereits Hydra einen Satz von rund 20.000 Genen. Alle wesentlichen molekularen Schalter für die Bildung der Epithelgewebe, der Muskulatur, der Stammzellen sowie des Nerven- und Immunsystems sind auf der Ebene dieses einfachen Mehrzellers entstanden. Die Entschlüsselung des Hydra-Genoms ist ein weiterer Schritt zum Verständnis des molekularen „Werkzeugkastens“, der der Evolution von Tieren und Mensch zugrundeliegt. Ziel ist es, eine der zentralen Fragen der Biologie zu beantworten: Was macht den Grundtypus eines tierischen Bauplans aus und wie haben sich daraus alle komplexeren Typen entwickelt?

Hydra wurde erstmals im Jahr 1702 von Antoni van Leeuwenhoek beschrieben. 1744 veröffentlichte der Genfer Naturforscher Abraham Trembley seine Beobachtungen über eine Serie von Experimenten mit dem Süßwasserpolypen. Sie zeigten zum ersten Mal die Fähigkeit, Organe und Gewebe zu regenerieren, sowie die Gewebetransplantation und die asexuelle Vermehrung eines Tieres. Seit dieser Zeit ist Hydra ein wichtiges Modellsystem, um Prozesse der Regeneration und Entwicklung zu studieren. Diese Untersuchungen haben zu grundlegenden Entdeckungen in der experimentellen Biologie geführt. Die nahezu unbegrenzte Regenerationsfähigkeit und die fehlenden Alterungsprozesse sowie die hohe Konservierung seines Genoms machen Hydra zu einem wichtigen Gegenstand der Forschung, der neue Ansätze für Stammzellbiologie und Biomedizin liefert.

Auf deutscher und auf österreichischer Seite haben Wissenschaftlerteams um Prof. Dr. Charles David (Ludwig-Maximilians-Universität München), Prof. Dr. Thomas Bosch (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel) und Prof. Dr. Thomas Holstein (Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg) sowie Prof. Dr. Bert Hobmayer (Universität Innsbruck) und Prof. Dr. Ulrich Technau (Universität Wien) an den Forschungsarbeiten mitgewirkt.

Originalveröffentlichung:
Jarrod A. Chapman, Ewen F. Kirkness, Oleg Simakov et al., The Dynamic Genome of Hydra, Nature online (14 March 2010), doi: 10.1038/nature08830

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Pressemitteilung der Universität Freiburg vom 15.02.2010

BIOSS-Professor erforscht neue Strategie zur Herstellung von Knie-Implantaten

Verletzungen an Gelenkknochen und Knorpeln können gravierende Folgen haben, bis hin zur Arthrose. Die degenerative Veränderung der Gelenkknorpel zählt nicht nur in Deutschland zu den gefürchteten Volkskrankheiten. Prof. Dr. Prasad Shastri ist Experte für Tissue Engineering (TE), die Gewebekonstruktion und Gewebezüchtung aus körpereigenen Zellen. Seit einem Jahr forscht er als Professor für Biofunktionale Makromolekulare Chemie im Exzellenzcluster BIOSS, dem Zentrum für Biologische Signalstudien, an der Universität Freiburg. Mit Kollegen aus Maastricht hat er jetzt einen Weg gefunden, wie günstig und im Schnellverfahren ausreichend körpereigene Knorpelsubstanz hergestellt werden kann.

Oft sind Schäden an den großen Gelenken, wie Knie, Fuß, Hüfte oder Schulter der Anfang eines schmerzhaften und die Beweglichkeit einschränkenden Prozesses. Weil Knorpel nach Abschluss des Körperwachstums nicht mehr nachwachsen,  werden Defekte, wie sie durch Unfälle und Abnutzung entstehen, nicht durch neue Knorpelbildung aufgefangen. Gentechnik und Molekularbiologie ermöglichen es heute, gesunde Knorpelzellen zu entnehmen und außerhalb des Körpers unter speziellen Bedingungen zu vermehren. Diese Knorpelgewebe können dann in den Knorpeldefekt eingebracht werden und wachsen dort wieder an. Bislang ist das Reparieren von Knorpel- und Knochenschäden durch körpereigenes Material jedoch schwierig. Das Nachzüchten von körpereigenem Gewebe ist kompliziert und teuer, bis zur gewünschten 2 Funktionsfähigkeit des Implantates dauert es sehr lange. Die Entwicklung dieser neuen Technologie steckt noch in den Kinderschuhen. In  dem renommierten US-amerikanischen Fachjournal PNAS erläutern Prof. Shastri und seine Mitautoren eine neue klinische Strategie zur „de novo“- Herstellung von passgerechtem Knorpelgewebe in nur drei Wochen.

Den Wissenschaftlern gelang es, große Knorpelstücke im lebenden Gewebe mittels eines speziellen Verfahrens zu erzeugen. Durch die einfache Zugabe von Agarose-Gel, einem in der Biochemie gebräuchlichen Biomaterial in die Membran von der die Knochenoberfläche bedeckt ist, konnte in diesem Bereich Sauerstoffmangel erzeugt werden. Dieser Sauerstoffmangel (hypoxia) veranlasst und stimuliert die Knorpelentwicklung, so die zentrale These der Arbeit. Die in diesem Bioreaktor  hergestellte Knorpelsubstanz wurde ins Knie transplantiert, passte sich dort gut an die neue Umgebung an und zeigte auch nach neun Monaten noch keine Anzeichen von Verkalkung.

Publikation:
Emans, P. J., L. W. van Rhijn, Welting, T. J., Cremers, A., Wijnands, N., Spaapen, F., Voncken, J. W. and Shastri, V. P. „Autologous engineering of cartilage.“ Proc Natl Acad Sci U S A. published online before print Feb 04, 2010, doi:10.1073/pnas.0907774107

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Pressemitteilung der TU München vom 09.02.2010

Boehringer Ingelheim erwirbt Grundlagen-Patente von TUM-Forschern:

Antikörper sind zentrale Bestandteile des Immunsystems in Säugetieren. Sie erkennen Viren und Bakterien und alarmieren daraufhin die körpereigene Abwehr. Biochemiker der Technischen Universität München (TUM) haben den Ablauf der Qualitätskontrolle aufgeklärt, mit der die Zelle sicherstellt, dass nur korrekt gefaltete Antikörper ausgeliefert werden. Der Pharmakonzern Boehringer Ingelheim erwarb nun zwei aus dieser Forschung entstandene Patentanmeldungen, um das Verfahren für die biotechnologische Herstellung von Antikörpern zu nutzen.

Ohne Antikörper würde das menschliche Immunsystem nicht funktionieren. Sie erkennen Moleküle an der Oberfläche von Eindringlingen wie Bakterien oder Viren, heften sich an und aktivieren damit die Abwehrreaktionen des Immunsystems. In jüngster Zeit haben Antikörper auch große Bedeutung als Medikamente in der Krebstherapie erlangt. Auch für viele andere Anwendungen, insbesondere für den Nachweis geringster Spuren einer Substanz, eignet sich das Schlüssel-Schloss-Prinzip der Antikörper. Die Wissenschaft versucht nun zu verstehen, wie Antikörper in der Natur gebildet werden, um gezielt Antikörper mit speziellen Eigenschaften herstellen zu können.

„Die sichere Erkennung gefährlicher Eindringlinge ist für den Körper lebenswichtig,“ erläutert Professor Johannes Buchner vom Lehrstuhl für Biotechnologie der TUM. „Fehlfunktionen, wie Autoimmunkrankheiten, richten schweren Schaden im Organismus an. Die Natur hat daher für die Synthese von Antikörpern eine präzise Qualitätskontrolle geschaffen.“ Die Y-förmigen Antikörper können spezifische Strukturen im Körper gezielt angreifen. Sie bestehen jeweils aus zwei schweren und zwei leichten Ketten aneinander gehängter Aminosäuren. Johannes Buchner und sein Team an der TUM entdeckten, dass ein spezifischer Abschnitt der schweren Kette nur dann eine definierte Struktur einnimmt, wenn er in Kontakt mit der leichten Kette kommt.

Ausgehend von dieser Entdeckung entwickelten die Forscher am Department Chemie ein neues Verfahren, das der Verbesserung biotechnologisch produzierter therapeutischer Antikörper dient: Durch gentechnische Modifikationen erzielten die Wissenschaftler optimierte Antikörper, die den natürlich vorkommenden Antikörpern bezüglich Stabilität, Handhabbarkeit und Lagerfähigkeit überlegen sind. Diese Entdeckung liefert nicht nur grundlegende Einsichten in die molekularen Funktionsprinzipien unseres Immunsystems, sie ermöglicht es auch, Antikörper für die biotechnologische Produktion zu optimieren.

Zusammen mit der Bayerischen Patentallianz GmbH (BayPat) gelang es nun, das neue Verfahren erfolgreich zu vermarkten. Die komplette Übertragung der Patentanmeldungen gibt Boehringer Ingelheim die Freiheit, das Verfahren zunächst in Deutschland zu nutzen und nach Bedarf eigenständig für die weltweite Verwertung zu erweitern. „Dank der Erfindung könnte die aufwendige Produktion vielfältiger Antikörper erheblich effektiver werden“, meinen Dr. Katharina Aulinger (TUM) und Dr. Joachim Vogt (BayPat), die als Patentmanager die Vertragsverhandlungen führten. An diesem Fall zeige sich, dass die Patentierung schon in einem frühen Stadium der Forschung wertvoll sei, so Aulinger. „Wir freuen uns, dass hiermit Grundlagenforschung von einem renommierten, weltweit agierenden Pharmakonzern aufgegriffen wird“, so Vogt. Boehringer Ingelheim verfüge über ein umfangreiches Know-how in der Antikörperherstellung und könne das Potenzial der Erfindung im Rahmen seiner Produktion voll ausschöpfen.

Publikation:
An Unfolded CH1 Domain Controls the Assembly and Secretion of IgG Antibodies
Matthias J. Feige, Sandra Groscurth, Moritz Marcinowski, Yuichiro Shimizu, Horst Kessler, Linda M. Hendershot, and Johannes Buchner
Molecular Cell 34, 569-579, June 12, 2009, DOI: 10.1016/j.molcel.2009.04.028

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