Pressemitteilung der Universität Bonn vom 27.07.2009

Forscher aus Bonn und Massachusetts klären lange gesuchten Immunmechanismus auf

Wenn Mathematiker ein großes Problem lösen sollen, greifen sie oft zu einem Trick: Sie zerlegen das Problem in kleine Teilaufgaben, für die bereits Lösungen existieren. Genauso scheinen Zellen bei der Bekämpfung mancher Krankheitserreger zu verfahren. Das zeigt eine Studie der Universitäten Bonn und Massachusetts, die nun in der Zeitschrift Nature Immunology erschienen ist (doi: 10.1038/ni.1779). Die Ergebnisse des Teams könnten zu neuen Therapiestrategien gegen chronische Virusinfektionen und Krebs führen.

Viren und Bakterien hinterlassen im Körper oft auffällige Spuren. So kann bei einer Infektion Erbmaterial des Krankheitserregers freiwerden. In jeder Zelle gibt es Sensoren, die auf die Erkennung fremden Erbguts spezialisiert sind. Diese zellulären Spürhunde rufen dann die körpereigenen Abwehrtruppen auf den Plan, die den Eindringling bekämpfen.

Das Erbgut von Viren besteht meist aus RNA, einer Verwandten der DNA. Die Wissenschaft kennt heute bereits viele Sensoren, die speziell RNA wahrnehmen. Bei anderen Krankheitserregern besteht das genetische Material dagegen aus DNA. Dazu zählen beispielsweise Bakterien, Protozoen wie der Erreger der Malaria, aber auch manche Viren. Das Problem dabei ist jedoch, dass RNA-Sensoren auf DNA nicht ansprechen. „Dennoch löst auch Fremd-DNA eine starke Immunreaktion aus“, sagt der Bonner Immunologie Professor Dr. Veit Hornung. „Wie die Zellen diese DNA erkennen, verstehen wir erst in Ansätzen.“

Umweg über die RNA

Bislang zumindest. Denn Veit Hornung konnte nun zusammen mit seinen Mitarbeitern am Institut für Klinische Chemie und Pharmakologie Andrea Ablasser und Franz Bauernfeind sowie US-Kollegen Licht ins Dunkel bringen. Demnach stellt die Zelle von der Erreger-DNA zunächst eine RNA-Abschrift her. Diese wird dann ihrerseits von RNA-Sensoren erkannt. Letztlich führt der Organismus das Problem „DNA-Erkennung“ auf das bereits gelöste Problem „RNA-Erkennung“ zurück.

Dass DNA in RNA umgeschrieben wird, ist in Zellen ein ganz alltäglicher Vorgang: Im Grunde genommen ist DNA nämlich nichts anderes als eine Art Bibliothek, deren Originalschriften viel zu wichtig sind, als dass man sie entleihen könnte. Wer Informationen benötigt, kann jedoch eine Kopie bestellen. Diese „Arbeitskopien“ bestehen aus RNA. Sie enthalten eine Markierung, die sie für RNA-Sensoren gewissermaßen unsichtbar macht. Andernfalls würden sie ebenfalls eine Immunreaktion auslösen.

Wenn die Zellkopierer Fremd-DNA in RNA umschreiben, fehlt der Kopie danach jedoch diese Markierung. Die RNA-Sensoren schlagen daher Alarm und setzen damit eine Signalkette in Gang, in der schließlich der Botenstoff Alpha-Interferon ausgeschüttet wird. Das ist ein starkes Immunstimulanz, das sogar gegen Tumoren wirkt. „Eventuell eröffnet unsere Studie daher sogar neue Wege in der Krebstherapie“, hofft Hornung.

So wollen die Forscher eine künstliche DNA konstruieren, die eine sehr hohe Alpha-Interferon-Ausschüttung hervorruft. Diese DNA ließe sich beispielsweise in bestimmte Viren einschleusen, die spezifisch Tumorzellen befallen. Bei der Infektion injizieren Viren ihre Erbanlagen in ihr Opfer. So könnte die künstliche DNA in die Krebszellen gelangen und dort eine gezielte Immunantwort hervorrufen. Die Zellen würden gewissermaßen kontinuierlich ihr eigenes Krebsmedikament produzieren.

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Pressemitteilung der Universität Freiburg vom 22.07.2009

Ein Hemmer von Todesproteasen entscheidet

Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen. Sie produzieren unter Sauerstoffverbrauch die meiste Energie. Diese winzigen Organellen beteiligen sich aber auch an einem Prozess, der dem Leben entgegenwirkt, dem programmierten Zelltod oder Apoptose (griechisch: fallende Blätter). Zusammen mit drei Forschergruppen in Melbourne berichtet die Forschergruppe um Prof. Dr. Christoph Borner von der Universität Freiburg im renommierten Wissenschaftsmagazin Nature (aktuelle online-Veröffentlichung vom 22.07.09: „XIAP discriminates between type I and type II Fas-induced apoptosis“) von einem Schlüsselprotein (XIAP), welches entscheidet, ob eine Zelle auf einem direkten, schnellen oder einem etwas umständlicheren Signalweg stirbt.  Hauptautor der Publikation ist Thomas Kaufmann, ein ehemaliger  Doktorand im Labor von Prof. Borner. Er hat jetzt eine Juniorprofessur an der Universität Bern inne.

In einer gesunden Zelle verstecken Mitochondrien in ihrem Innern Moleküle wie Cytochrome c und Smac/Diablo, die für das Überleben wichtig sind. Muss eine Zelle jedoch sterben, wird die äußere Membran der Mitochondrien perforiert und diese Moleküle treten in die Zellflüssigkeit aus. Cytochrome c aktiviert so genannte Todesproteasen (Caspasen), die Hunderte von Proteinen zerschneiden und die Zelle so zerstückeln, dass sie stirbt. Dieser mitochondriale Weg des Zelluntergangs ist in unserem Körper wichtig, um verbrauchte, beschädigte oder überflüssige Zellen kontrolliert zu eliminieren. Dadurch wird verhindert dass diese schlechten Zellen unserem Körper Schaden zufügen oder gar in Krebszellen ausarten können. Damit diese Todesproteasen nicht zufällig in gesunden Zellen wirken, werden sie durch ein Molekül namens XIAP gehemmt. Durch seine Freisetzung aus Mitochondrien neutralisiert Smac/Diablo die Hemmwirkung von XIAP und garantiert so eine volle Aktivierung der Todesproteasen in sterbenden Zellen.

Neben dem Mitochondrien-getriebenen Signalweg besitzen die Zellen einen direkteren Weg um ihre Todesproteasen zu aktivieren. Dieser wird vor allem von externen Stimuli, sogenannten TNF-ähnlichen Molekülen wie FasL genutzt, die viral infizierte Körperzellen und verbrauchte Abwehrzellen umbringen. Obwohl dieser Weg effizient und schnell abläuft, hat er einen Nachteil: Er kann den Todesproteasen-Hemmer XIAP nicht neutralisieren. Damit kann das volle Aktivierungspotenzial dieser Schneide-Enzyme nicht voll ausgeschöpft werden.

Die Zelle hat jedoch die Fähigkeit zwischen dem direkten „Express“-Signalweg (Typ I) und dem mitochondrialen „Umwege“-Signalweg (Typ II) zu entscheiden. Wie dieser Entscheidungsprozess abläuft, war bislang unbekannt. Nun konnten australische und Schweizer Forscher unter Mitwirkung einer Forschergruppe der Universität Freiburg unter Prof. Borner zeigen, dass die Menge von XIAP über diesen „Switch“ entscheidet. Besitzt eine Zelle viel XIAP, kann sie nur über den mitochondrialen Typ II-Weg effizient sterben, weil dieses Molekül durch Smac/Diablo neutralisiert werden muss. Dies ist oft bei Krebszellen der Fall, die viel XIAP exprimieren. Umgekehrt kann eine Zelle mit wenig XIAP problemlos über den direkten Weg eliminiert werden. Diese Erkenntnis unterstreicht die Wichtigkeit der Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten, welche XIAP hemmen und somit den direkten Weg begünstigen. Dies soll vor allem bei Krebsarten zur Anwendung kommen, bei denen der mitochondriale Typ II-Signalweg defekt ist.

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Pressemitteilung der TU Dresden vom 12.06.2009

Bei ungefähr 15 Prozent aller Operationen am Skelettsystem ist der Einsatz von Knochenersatz notwendig. Körpereigene Knochensubstanz ist allerdings nur begrenzt verfügbar, und zur Entnahme ist ein zusätzlicher chirurgischer Eingriff erforderlich, wodurch Komplikationen entstehen können. Eine vielversprechende Alternative stellen Dresdner Wissenschaftler in den nächsten Tagen auf der Messe TECHTEXTIL in Frankfurt am Main vor. Mithilfe des so genannten „Tissue Engineering“ regen sie die Züchtung von Knochensubstanz auf einer textilen Trägerstruktur, dem so genannten „Scaffold“, an. Auf diesem Scaffold, das in Geometrie und Konfiguration dem zu ersetzenden Knochenstück entspricht, können lebende Zellen kultiviert und vermehrt werden. Mit der am Institut für Textil- und Bekleidungstechnik (ITB) der TU Dresden entwickelten Technologie „Net Shape Nonwoven“ (NSN) wird die Herstellung des benötigten Scaffolds auf direktem Weg möglich. Aus zusammengeklebten kurzen Textilfasern im Mikrometerbereich entsteht eine dreidimensionale Struktur, die steif und zugleich sehr porös ist. Diese bietet beste Voraussetzungen für das Wachstum von Zellen und für die Ausbildung eines funktionierenden Gefäßsystems. Körperähnliche Eigenschaften des erzeugten Knochenstücks werden dadurch kostengünstig und in vergleichsweise kurzer Zeit ermöglicht.

Externer Link: www.tu-dresden.de

Pressemeldung der Universität Erlangen-Nürnberg vom 02.06.2009

Molekularer Mechanismus weist Weg zum Schutz vor Tuberkulose

In den Körper eingedrungene Infektionserreger werden von den Fresszellen des angeborenen Immunsystems mit Hilfe so genannter Mustererkennungsrezeptoren aufgespürt. Die Makrophagen reagieren mit der Freisetzung einer Vielzahl von Botenstoffen, mit denen sie die Entwicklung der Immunantwort steuern. Die genaue Kenntnis der beteiligten Rezeptoren und Signalwege hat große Bedeutung für die Entwicklung mikrobieller Liganden als molekular definierte Hilfsstoffe für moderne Impfungen, wie die Arbeitsgruppe von Prof. Roland Lang am Mikrobiologischen Institut des Universitätsklinikums Erlangen (Direktor: Prof. Dr. Christian Bogdan) kürzlich zeigen konnte.

Jährlich sterben fast zwei Millionen Menschen an Tuberkulose. Die Entwicklung von neuen Impfstoffen gegen Mycobacterium tuberculosis wird deshalb von der WHO gefordert und auch von der EU gefördert. Gentechnisch hergestellte Proteine des Erregers haben den großen Vorteil, dass sie sicher und in großer Menge herstellbar sind. Für die erfolgreiche Auslösung von schützenden Immunantworten mit solchen so genannten Subunit-Vakzinen werden allerdings Hilfsstoffe (sog. Adjuvanzien) benötigt, die über eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems die Entwicklung der gewünschten T-Lymphozyten vorantreiben.

Adjuvanzien sind zur Anwendung beim Menschen aber Mangelware; das weithin benutzte Aluminiumhydroxid löst nur eingeschränkt zelluläre Immunantworten aus. Fortschritte werden von einem synthetisch hergestellten Glykolipid erwartet, einer Verbindung von Zuckerketten und Fettsäuren. Die Substanz namens Trehalose-dibehenat (TDB) hat in Untersuchungen bei Mäusen einen robusten Impfschutz gegen Tuberkulose hervorgerufen und soll deshalb auch für die Anwendung beim Menschen untersucht werden.

In einer kürzlich in Journal of Experimental Medicine publizierten Arbeit (1) konnte die Gruppe von Prof. Lang in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus München, Borstel, Dänemark und Ungarn den Mechanismus der Adjuvanzwirkung von TDB aufklären. Die Aktivierung einer Signalkaskade über die Kinase Syk und das Adapterprotein Card9 durch TDB in Makrophagen und Dendritischen Zellen startet ein Genexpressionsprogramm, das die Entwicklung der schützenden Impfantwort von T-Helferzellen des Th1 und Th17 Typs auslöst. Der Cordfaktor, ein dem TDB verwandter Bestandteil der Zellwand des Tuberkuloseerregers, aktiviert Makrophagen ebenfalls über den Syk-Card9 Signalweg. Dies legt eine wichtige Rolle auch in der Erkennung von Mykobakterien und ihrer Kontrolle durch das angeborene Immunsystem nahe.

Von besonderem Interesse ist nun die Identifizierung des Rezeptors für TDB und den Cordfaktor, denn damit wäre ein direkter Ansatzpunkt für eine Modulation von Impfantworten, z. B. mit stimulierenden Antikörpern gegen diesen Rezeptor, gefunden.

Publikation:
(1) Werninghaus et al. 2009 JEM 206: 89-97

Externer Link: www.uni-erlangen.de