Archiv der Kategorie: Biotechnologie

Das Gen, das die Lebensuhr zurückdreht

Veröffentlicht am von

Presseinformation der Max-Planck-Gesellschaft vom 05.02.2009

Max-Planck-Forschern ist es gelungen, Körperzellen mit einem einzigen Faktor in pluripotente Zellen zu verwandeln

Früher war die Sache klar: Sobald ein Mensch geboren ist, gibt es kein Zurück. Ob Leber, Muskel oder Haut – keine Körperzelle, so schien es, kann je wieder etwas anderes werden als sie ist. Dieses Dogma freilich ist inzwischen widerlegt. Selbst ausgereifte Zellen, so weiß man heute, lassen sich in einen embryonalen Zustand zurückversetzen – wenn auch nur mithilfe krebsfördernder Gene und heikler genetischer Tricks. Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin in Münster haben jetzt jedoch entdeckt, dass es einfacher und risikoärmer geht als geahnt. Mit einem einzigen Gen konnten Wissenschaftler um Hans Schöler Zellen erwachsener Mäuse erfolgreich reprogrammieren. Damit ist es geglückt, induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) ohne eingeschleuste Tumor-Gene zu erzeugen. Das macht die Zellen sicherer und könnte so ein weiterer Meilenstein auf dem Weg zur Entwicklung künftiger Stammzelltherapien sein. (Cell, Online-Vorab-Publikation, 6. Februar 2009)

Seit Jahren wird mit Hochdruck nach einer Methode gesucht, mit der sich ausgereifte Zellen so umprogrammieren lassen, dass sie sich wie embryonale Stammzellen verhalten. Denn diese sind pluripotent, das heißt, in der Lage, jeden der mehr als 200 Zelltypen des Körpers zu bilden. Mit diesen patienteneigenen, pluripotenten Stammzellen könnte ein Traum vieler Mediziner und Patienten in Erfüllung gehen: die Schaffung einer unerschöpflichen Quelle für körpereigene Ersatzgewebe zur Behandlung diverser Krankheiten wie Parkinson, Herzleiden oder Diabetes.

Vor gut zwei Jahren erregten japanische Forscher daher Aufsehen, als es ihnen als Ersten glückte, Hautzellen einer Maus in ihren embryonalen Urzustand zurückzuversetzen. Das Rezept wirkt einfach: Um die begehrten Multitalente zu erzeugen, hatte das Team um Shinya Yamanaka mithilfe von Viren aktive Zusatzkopien von lediglich vier normalerweise abgeschalteten Genen in die Zellen eingeschleust.

In Wirklichkeit steckte dahinter eine detektivische Meisterleistung. Schließlich wusste bis dahin niemand, ob und wenn ja mit welchen Faktoren sich eine Zelle überhaupt reprogrammieren lässt. Allein Yamanaka und seine Kollegen hatten 24 Kandidaten in allen erdenklichen Kombinationen getestet, bis sie die entscheidenden Faktoren – die Gene Oct4, Sox2, c-Myc und Kfl4 – dingfest gemacht hatten.

Vor gerade einmal einem halben Jahr gelang Mitarbeitern aus Hans Schölers Team ein weiterer Coup. Statt wie bisher vier, benötigten die Zellbiologen Jeong Beom Kim und Holm Zaehres nur noch zwei Faktoren. Bei der Entwicklung ihrer neuen Methode kam den Forschern neben Fleiß auch etwas Glück zur Hilfe: In einem anderen Projekt hatten Schöler und seine Mitarbeiter entdeckt, dass es im Gehirn erwachsener Mäuse Zellen gibt, die natürlicherweise drei der vier Faktoren aus dem Reprogrammier-Cocktail produzieren. In diesen neuralen Stammzellen, die als Nachschubquelle für verschiedene Nervenzelltypen dienen, sind die Gene Sox2, Klf4 und c-Myc von sich aus aktiv.

Genau diese Zellen sind es auch, mit denen Kim und Zaehres die Technik nun erneut vereinfacht haben. Wie sie herausfanden, genügt ein einziges Gen aus dem Cocktail, um die Lebensuhr in neuralen Stammzellen zurückzudrehen: der Transkriptionsfaktor Oct4.

Entscheidend dafür ist allerdings, dass man nicht nur sorgfältig arbeiten, sondern auch warten kann: Mit vier Faktoren, so zeigte sich, ist die Reprogrammierung bereits nach rund einer Woche erfolgreich abgeschlossen. Schleust man nur zwei Gene ein, dauert es mindestens 14 Tage. Hat man allein Oct4 als „Hebel“, der die Zellen in Richtung „Neustart“ schiebt, braucht der Vorgang drei bis vier Wochen.

Doch die Geduld zahlte sich aus. Diejenigen Zellen, bei denen der „Reset“ allein mit Oct4 geklappt hatte, verfügten über die gleichen Fähigkeiten wie jene, die mit zwei oder vier Faktoren reprogrammiert wurden: Aus den 1-Faktor-iPS ließen sich ebenso gut wieder Herz-, Nerven- oder Keimzellen züchten, wie aus jenen iPS, die mit vier Faktoren in Multitalente verwandelt worden waren.

Dass ausgerechnet Oct4 – im Gegensatz zu allen anderen Faktoren – für einen kompletten Neustart ausreicht, ist für Schöler ein Déjà-vu: So hatte er bereits Ende der 80er-Jahre den Transkriptionsfaktor in Eizellen von Mäusen entdeckt. Schöler war es auch, dem es kurz darauf als Erstem gelang, das Oct4-Gen zu beschreiben. Schon damals zeichnete sich ab, dass der Faktor eine Schlüsselrolle in der Keimbahn spielt, erinnert sich Schöler. „Denn das Gen war nicht nur in Eizellen aktiv, sondern auch in frühen Embryonen und embryonalen Stammzellen und dann Keimzellen – all solchen Zellen also, die das Leben von einer Generation in die nächste tragen können und damit potenziell unsterblich sind.“ In allen Körperzellen dagegen war es stets abgeschaltet. Unklar war lange, ob diese Korrelation auf einer Ursache oder aber allein auf Zufall beruhte. Durch gezielte Experimente zeigte Schöler jedoch später, dass Oct4 für die Aufrechterhaltung der Pluripotenz von Zellen unerlässlich ist.

„Im Nachhinein sieht alles so naheliegend aus“, sagt Schöler. Tatsächlich aber konnte bis vor Kurzem niemand wissen, ob sich ausgereifte Körperzellen in pluripotente Zellen verwandeln lassen. „Auch ich“, gesteht Schöler, „hätte deshalb bis vor ein paar Jahren niemals versucht, einfach nur Oct4 auf Zellen zu geben und dann mehrere Wochen zu warten, was passiert.“ Fest steht für ihn aber etwas anderes: „Unser Vorteil war sicher, dass meine Mitarbeiter und ich sowohl embryonale als auch adulte Stammzellen erforschen. Ohne diese Verknüpfung hätten wir unsere jüngste Entdeckung sicher nicht so schnell gemacht.“

Martin Zenke (Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule, RWTH Aachen) und Bernd K. Fleischmann (Universität Bonn), wie Schöler Mitglieder im Kompetenznetzwerk Stammzellforschung NRW, waren an dieser Arbeit beteiligt. Das vom Land Nordrhein-Westfalen ins Leben gerufene Kompetenznetzwerk ermöglicht die Bündelung der Exzellenz auf dem Gebiet der Stammzellforschung. (JMK/BA)

Originalveröffentlichung:
Jeong Beom Kim, Vittorio Sebastiano, Guangming Wu, Marcos J. Araúzo-Bravo, Philipp Sasse, Luca Gentile, Kinarm Ko, David Ruau, Mathias Ehrich, Dirk van den Boom, Johann Meyer, Karin Hübner, Christof Bernemann, Claudia Ortmeier, Martin Zenke, Bernd K. Fleischmann, Holm Zaehres, Hans R. Schöler
Oct4-induced pluripotency in adult neural stem cells
Cell, Online-Vorab-Publikation, 6. Februar 2009, doi: 10.1016/j.cell.2009.01.023

Externer Link: www.mpg.de

Schmarotzer im Genom

Veröffentlicht am von

Presseinformation der Max-Planck-Gesellschaft vom 29.01.2009

Die Struktur eines Proteins hilft zu verstehen, wie sich parasitäre Gene im Erbgut vermehren

In unserem Betriebssystem haben sich Schmarotzer breit gemacht: Zu gut einem Viertel besteht unser Erbgut aus parasitären Genen. Wie sich eines dieser Gene im Erbgut einnistet, könnte die Struktur eines Proteins erklären, die Forscher am Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie in Tübingen jetzt bestimmt haben. Der Bauplan für dieses Protein findet sich auf dem parasitären Gen, das Biologen LINE-1-Retrotransposon, kurz LINE-1, nennen. Anhand der Proteinstruktur haben die Wissenschaftler auch gezeigt, dass LINE-1 nicht so eng mit Retroviren wie etwa dem HI-Virus verwandt sind wie bisher angenommen. Setzen sich die Schmarotzer-Gene an der falschen Stelle fest, lösen sie Krankheiten aus. Gelänge es den Biologen aber, das Verhalten des LINE-1 nachzuahmen, könnten sie die Parasiten-Gene vielleicht zu Therapiezwecken einspannen und gezielt Informationen ins Erbgut einschleusen. (PNAS, 20. Januar 2009)

Im Genom von Säugetieren, auch dem des Menschen, hat sich wahllos das parasitäre Gen LINE-1 verbreitet. Gegenwärtig macht es etwa 17 Prozent des menschlichen Erbgutes aus. „Dies ist ein riesiger Anteil, wenn man berücksichtigt, dass unsere etwa 30 000 Proteine von weniger als fünf Prozent der DNA kodiert werden“, erklärt Oliver Weichenrieder, der diese Gene am Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie untersucht.

Weichenrieder und seine Mitarbeiterin Elena Khazina helfen nun aufzuklären, wie sich das LINE-1-Retrotransposon ins Erbgut schmuggelt: Sie haben die Struktur eines Proteins namens L1ORF1p ermittelt, dessen Bauplan in dem parasitären Gen enthalten ist. Aus dieser Struktur schließen die Forscher, wie das Protein das LINE-1 Gen bei der Vermehrung unterstützt, denn sie haben in dem Protein einen Bereich entdeckt, der an RNA, die Boten genetischer Information, bindet. Eine solche Region, die Biologen RRM-Domäne nennen, hatten sie in dem Protein nicht erwartet.

„RRM-Domänen, wie wir sie im L1ORF1p-Protein gefunden haben, sind nicht in Viren vorhanden“, erklärt Weichenrieder. „Das grenzt die LINE-1-Retrotransposons deutlich von den Retroviren ab.“ Bislang wurde spekuliert, L1ORF1p sei mit retroviralen Proteinen verwandt.

Die Erkenntnisse sind für Biologen auch deshalb interessant, weil LINE-1 auch anderen parasitären Genen hilft, im Erbgut Platz zu nehmen. „Verstehen wir, wie das geschieht, können wir möglicherweise gezielt Gene einschleusen“, sagt Weichenrieder: „Vielleicht können wir dann sogar Gene präzise aneinander puzzeln – doch das ist bislang nur eine Vision.“

Parasitäre Gene pflanzen sich ständig fort: „Eines von zwanzig Neugeborenen weist eine neue Integration eines solchen Elementes auf“, sagt Weichenrieder: „Es ist kaum vorstellbar, dass die massive Integration von parasitären Genen ohne Auswirkungen auf die Evolution des Menschen blieb. Umso erstaunlicher ist, wie wenig bisher über den Mechanismus und die daran beteiligten Proteine bekannt ist.“ Fast jedes menschliche Gen scheinen die erfolgreichen Schmarotzer schon einmal verändert zu haben. Solche Veränderungen tragen zur Evolution bei, können aber in seltenen Fällen Tumore oder Stoffwechselkrankheiten hervorrufen. Meistens gefährdet es die Gesundheit lebender Menschen jedoch nicht. Wenn tatsächlich einmal ein wichtiges Gen zu stark beschädigt ist, werde ein Mensch gar nicht geboren, führt Weichenrieder aus.

Nun untersuchen die Forscher, wie das LINE-1-Retrotransposon die Zelle einspannt, um sich zu vermehren. Zudem beschäftigt sie die Frage, wie die Zelle verhindert, dass parasitäre Gene überhand nehmen. Bei Pflanzen, Insekten und Fischen sind schon Mechanismen bekannt, die die Vermehrung blockieren. Nun suchen sie nach ähnlichen Mechanismen beim Menschen. (PH/NV)

Originalveröffentlichung:
Elena Khazina, Oliver Weichenrieder
Non-LTR retrotransposons encode noncanonical RRM domains in their first open-reading frame
PNAS, 20. Januar 2009, vol. 106 (3), 731-736, doi: 10.1073/pnas0809964106

Externer Link: www.mpg.de

Schweine als Organspender

Veröffentlicht am von

Presseinformation der LMU München vom 21.01.2009

Tierisches Gewebe vor menschlichen Abwehrzellen geschützt 

Die neue Auswertung der Deutschen Stiftung Organtransplantation hat gezeigt, dass immer weniger Menschen im Todesfall ihre Organe spenden. Bundesweit starben im vergangenen Jahr rund tausend der Patienten auf der Warteliste, etwa 12.000 Menschen warten derzeit noch. Eine Möglichkeit, diesen dramatischen Mangel an Spenderorganen zu kompensieren, könnte die Transplantation von tierischen Geweben oder Organen sein. Das Schwein gilt als der am besten geeignete Spenderorganismus, wobei auch hier wie bei jeder Übertragung von Gewebe zwischen verschiedenen Arten komplexe Abstoßungsmechanismen überwunden werden müssen. Ein internationales Team um Professor Elisabeth Weiss vom Biozentrum und Professor Eckhard Wolf vom Genzentrum der LMU hat nun genetisch veränderte Schweine erzeugt, deren Zellen erstmals vor der Zerstörung durch menschliche natürliche Killerzellen, das sind wichtige Immunfaktoren, geschützt sind. (Januar-Ausgabe Transplantation)

Das Immunsystem des Menschen soll den Organismus vor Eindringlingen schützen. Deshalb wird auch transplantiertes Gewebe meist bis zur vollständigen Zerstörung attackiert. Vor allem nach einer Xenotransplantation, also der Übertragung artfremden Gewebes, kommt es zu einer überschießenden Reaktion der Körperabwehr. In erster Linie sind es die natürlichen Killerzellen, kurz NK-Zellen, die körperfremde oder auch infizierte Zellen schnell und effizient eliminieren.

Weltweit arbeiten mehrere Forschergruppen daran, Schweine durch gezielte Veränderungen im Erbgut als Organspender geeignet zu machen. Ein internationales Team unter der Leitung der LMU-Forscher Elisabeth Weiss und Eckhard Wolf konnten nun genetisch veränderte Schweine erzeugen, deren Zellen vor der Zerstörung durch NK-Zellen geschützt sind. Die Aktivität dieser Immunzellen wird durch Rezeptoren an ihrer Oberfläche gesteuert.

So tragen gesunde körpereigene Zellen sogenannte MHC Klasse-I-Moleküle an ihrer Oberfläche, die wiederum an hemmende Rezeptoren der NK-Zellen binden. Die Folge davon: Eine Aktivierung der Abwehrzellen wird verhindert, die gesunden Körperzellen werden nicht angegriffen. An der Oberfläche von Schweinezellen befinden sich ebenfalls MHC Klasse-I-Moleküle, die aufgrund ihrer unterschiedlichen Molekülstruktur aber nicht an die hemmenden menschlichen NK-Rezeptoren binden können – und in Folge davon zerstört werden.

Die genetisch veränderten Schweine tragen an der Oberfläche ihrer Köperzellen aber das menschliche MHC Klasse-I-Molekül HLA-E. „Wir haben diese Zellen zusammen mit aktivierten menschlichen NK-Zellen kultiviert“, berichtet Weiss. „Sie sind zum größten Teil unversehrt geblieben. Normale Schweinezellen werden bei diesem Experiment dagegen fast vollständig zerstört.“ Professor Bruno Reichart, Direktor der Herzchirurgischen Klinik im Klinikum Großhadern und Sprecher der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Forschergruppe „Xenotransplantation“ sieht in diesem Ergebnis einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Transplantation tierischer Organe. (suwe)

Publikation:
„HLA-E/Human Beta2-Microglobulin Transgenic Pigs: Protection Against Xenogeneic Human Anti-Pig Natural Killer Cell Cytotoxicity“,
Elisabeth H. Weiss, Benjamin G. Lilienfeld, Sigrid Müller, Elfriede Müller, Nadja Herbach, Barbara Keßler, Rüdiger Wanke, Reinhard Schwinzer, Jörg D. Seebach, Eckhard Wolf, and Gottfried Brem,
Transplantation, Band 87, Nr. 1, 15. Januar 2009

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Die Tricks des Virensensors

Veröffentlicht am von

Presseinformation der LMU München vom 07.01.2009

Wie ein zelluläres Enzym die Erreger aufspürt

Viren nutzen Wirtszellen als Fabriken für den viralen Nachwuchs. Dazu schleusen sie in ihre unfreiwilligen Gastgeber die Bauanleitung für virale Proteine, üblicherweise sind das RNA-Moleküle. Diese Nukleinsäure kommt aber auch in den Zellen höherer Organismen vor – RNA bildet unter anderem die Bauanleitung für zelleigene Proteine – sodass virale RNA nicht leicht als fremdes Material identifizierbar ist. Das zelluläre Protein RIG-I erkennt dennoch diese Moleküle und löst eine Immunreaktion aus. Einem Forscherteam um Professor Karl-Peter Hopfner und Prof. Taekjip Ha (Illinois, USA) gelang jetzt der Nachweis, dass RIG-I eine neuartige Translokase ist. Das Enzym bewegt sich also auf bestimmte Weise entlang doppelsträngiger RNA. „Wir vermuten, dass diese Aktivität dem Protein erlaubt, RNA-Viren in unseren Zellen bei der Replikation zu identifizieren“, so Hopfner. „Denn dabei entsteht ja doppelsträngige RNA, die dann als Auslöser für die antivirale Antwort des Immunsystems fungiert.“ (Science, online, 1. Januar 2009)

Jede Zelle benötigt ein ganzes Arsenal von Proteinen. Deren Bauanleitung ist bei höheren Organismen in den Genen gespeichert, also Abschnitten des Erbmoleküls DNA. Soll ein bestimmtes Protein produziert werden, wird das zugehörige Gen in ein dazu passendes RNA-Molekül übersetzt. Die Ribosomen im Zellinneren stellen die Proteine dann getreu dieser Bauanleitung her. „Diese Fließbandproduktion können Viren für ihre eigenen Zwecke nutzen“, sagt Hopfner. „Die Parasiten bestehen meist nur aus einem RNA-Molekül als Erbgut in einer kleinen Proteinkapsel. Die RNA enthält in erster Linie Bauanleitungen für neue Kapselproteine. Wird eine Wirtszelle umprogrammiert, produziert die Zellmaschinerie hauptsächlich neue Viruskapseln. Diese werden mit viraler RNA gefüllt – und eine neue Virengeneration befällt weitere Zellen.“

Menschliche Wirtszellen sind den viralen Freibeutern aber nicht wehrlos ausgeliefert: Das RIG-I-Protein erkennt die fremde RNA und löst Alarm aus. Dann wird der Botenstoff Beta-Interferon produziert, der bestimmte Killerzellen als Vorhut der Körperabwehr aktiviert. „Außerdem wird durch diese Reaktion das zelluläre Selbstmord-Programm eingeleitet“, berichtet Hopfner. „Ist die Wirtszelle tot, können sich die Viren nicht mehr vermehren.“ Wie kann RIG-I fremde virale RNA von körpereigener RNA unterscheiden? RIG-I erkennt ein bestimmtes chemisches Signal viraler RNA, ein so genanntes Triphosphat, das sich am Anfang des fadenförmigen RNA-Moleküls befindet. Auch die RNA im Zellkern trägt das Triphosphat-Ende. Auf dieses wird dann meist – anders als beim viralen Gegenstück – eine molekulare Kappe, das „Cap“, gesetzt.

In einer vorangegangenen Arbeit konnte ein Forscherteam um Hopfner erste Einblicke in die molekularen Mechanismen liefern, die der Erkennung des RNA-Triphosphats zugrundeliegen. Dabei zeigte sich, dass ein bestimmter Bereich des RIG-I-Proteins für diesen Vorgang entscheidend ist. Allerdings blieben viele Fragen offen. Die Erkennung eines Triphosphates kann nicht die hohe Genauigkeit des Erkennungsprozesses viraler RNA erklären, da erstens zelluläre RNA manchmal auch Triphosphate habe kann, und nicht alle von RIG-I erkannten viraler RNAs Triphosphat haben. Zudem benötigt der Erkennungsprozess die Energie aus der Spaltung des ATP-Moleküls. Lange aber war unklar, wozu diese Eigenschaft nötig ist.

„In einer Kooperation mit Biophysikern in Illinois konnten wir einzelne RIG-I-Moleküle sichtbar machen und untersuchen“, so Hopfner. „Dabei hat sich gezeigt, dass das Protein die Energie für seine Funktion als Translokase – und zwar eine neuartige Form dieser Enzymklasse – benötigt. RIG-I bindet bevorzugt an doppelsträngige RNA und bewegt sich unter Verbrauch von ATP direkt daran entlang. Vermutlich kann das Protein auf diese Weise RNA-Moleküle erkennen, die gerade von der viralen Proteinmaschinerie verdoppelt wird, und so Viren direkt bei der Replikation identifizieren.“ Die Translokaseaktivität von RIG-I wird dabei von Triphosphaten sehr stark stimuliert, was darauf hindeutet, dass RIG-I zwei virale Muster (Triphosphat und doppelsträngige RNA) in einem Mechanismus integriert und somit äußerst effizient und spezifisch virale RNA erkennt. Dies vermeidet, dass fälschlicherweise zelluläre RNA erkannt wird.

Wie wird nun ein Signal an die Zelle zur Immunantwort generiert? RIG-I assoziert mit einem Rezeptor auf Mitochondrien, das sind zelluläre Bestandteile. Diese Assoziation leitet eine Signalweiterleitung ein, die schliesslich zur Produktion des Immunfaktors Interferon führt. Für diese Interaktion sind zwei spezifische Domänen (CARDs) auf RIG-I notwendig, die aber die Translokase-Aktivität des Enzyms bei doppelsträngiger RNA behindern, wenn kein Triphosphat vorhanden ist. „Wir vermuten, dass sich in Anwesenheit eines Triphosphates die Struktur des Enzyms leicht ändert“, so Hopfner. „Diese Konformationsänderung würde dann die Translokation anschalten. Während der Translokation wären die CARDs dann für die Signaltranstuktion frei.“

In weiterführenden Projekten wollen Hopfner und sein Team diese Mechanismen nun genau entschlüsseln. Denn viele Punkte sind noch ungeklärt, etwa auch die technisch nur schwer nachweisbare Strukturänderung des Enzyms, die erst die Weiterleitung des Signals ermöglicht. „Wir wollen aber auch dem RIG-I verwandte Moleküle in der Zelle untersuchen, die ebenfalls virale RNA-Moleküle erkennen und regulatorische Aufgaben übernehmen“, berichtet Hopfner. „Diese Studien gehen aber über ein rein theoretisches Interesse hinaus: So könnte etwa eine durch RIG-I ausgelöste Immunantwort möglicherweise für eine RNA-basierte Krebstherapie verwendet werden – entsprechende Therapieansätze gibt es sogar schon.“

Publikation:
„Cytosolic viral sensor RIG-I is a 5′-triphosphate dependent translocase on double stranded RNA“, Sua Myong, Sheng Cui, Peter V. Cornish, Axel Kirchhofer, Michaela U. Gack, Jae U. Jung, Karl-Peter Hopfner and Taekjip Ha, ScienceExpress online, 1. Januar 2009

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Der Vorteil, anders zu sein

Veröffentlicht am von

Pressemitteilung der Universität Heidelberg vom 05.01.2009

Wissenschaftler des Zentrums für Molekulare Biologie und des Interdisziplinären Zentrums für Wissenschaftliches Rechnen der Universität Heidelberg sowie der Universität Freiburg demonstrieren, dass die Individualität von Bakterien evolutionäre Vorteile haben kann

Auch genetisch identische Organismen weisen individuell stark schwankende Konzentrationen bestimmter Proteine auf. Am Beispiel des bakteriellen Chemotaxissystems haben Wissenschaftler diese Proteinkonzentrationen in Einzelzellmessungen bestimmt und durch Computer-Modelle des Regelsystems gezeigt, dass diese Schwankungen dazu dienen können, die Bakterienpopulation fit für unvorhergesehene Änderungen in ihrer Umwelt zu machen.

Nicht nur Menschen, sondern auch alle anderen Organismen sind Individuen, und das kann evolutionär durchaus sinnvoll sein: weil unterschiedliche Individuen nicht alle auf dieselben Signale in gleicher Weise reagieren, ist stets ein Teil der Population auf künftige Änderungen der Umwelt besser vorbereitet, d.h. die Population als Ganzes kann sich so besser an Änderungen anpassen. Die Überprüfung dieser These ist bei höheren Organismen schwer, weil die Umgebung und das Verhalten dieser Organismen sehr komplex sind. Wissenschafter des Zentrums für Molekulare Biologie (ZMBH) und des Interdisziplinären Zentrums für Wissenschaftliches Rechnen (IWR) der Universität Heidelberg sowie des Zentrums für Biosystemanalyse der Universität Freiburg haben in einer Arbeit, die nun in PLoS Computational Biology veröffentlich wurde, die kleinsten und einfachsten Organismen – Bakterien – untersucht, um zu zeigen, wie eine Bakterienpopulation von Unterschieden zwischen Individuen profitieren kann.

Bei einfachen einzelligen Organismen wie Bakterien sind es vor allem die interzellulären Variationen von Proteinmengen, die diese individuell machen. Solche Variationen entstehen spontan durch die stochastische Natur der Proteinproduktion, und betreffen gleichermaßen bakterielle und eukaryotische Zellen. Die Forschungsgruppe von Dr. Victor Sourjik am ZMBH beschäftigt sich seit Jahren mit der Charakterisierung dieser interzellulären Variationen und untersucht deren Auswirkungen auf das chemotaktische Verhalten von Escherichia coli-Bakterien.

Die Chemotaxis ermöglicht es Bakterien, chemische Gradienten in ihrer Umgebung zu verfolgen, um auf Nahrungsmolekülen zu schwimmen oder giftige Stoffe zu meiden. Dieses Verhalten beruht auf einem einfachen Kontrollmechanismus, das ein Signal an die Flagellenmotoren sendet, wann immer eine Bakterienzelle im Gradienten in eine günstige Richtung schwimmt. Um zu gewährleisten, dass die Bakterien ansteigende chemische Reize kontinuierlich wahrnehmen können, wird die Empfindlichkeit nach einer kurzen Pause durch ein Adaptationssystem zurückgesetzt. Solche Adaptationen sind ein integrer Teil der meisten sensorischen Systeme, wie z.B. auch beim menschlichen Sehen – zuerst werden wir durch helles Licht geblendet, dann aber adaptieren sich unsere Augen an die Helligkeit, und wir können die Grautöne wieder unterscheiden.

In der bakteriellen Chemotaxis wird die Adaptation durch zwei Enzyme vermittelt, deren Konzentrationen von Zelle zur Zelle erstaunlich stark schwanken. Das hat zur Folge, dass einige Zellen schnell und andere langsam adaptieren, was auf den ersten Blick ein Nachteil zu sein scheint. Die Computersimulationen zeigen nun, dass sich wegen dieser Schwankungen nur wenige Bakterien einer Population in einem bestimmten Gradienten optimal chemotaktisch verhalten können. Bei ihnen wird der ansteigende Reiz des Lockstoffs durch die Rate der Adaptation genau ausgeglichen. Bakterien, die zu schnell oder zu langsam adaptieren, können die chemischen Reize nicht richtig wahrnehmen. Die optimale Adaptationsrate hängt aber direkt von der Gradientenstärke ab, und hier kommt der Vorteil der Heterogenität einer Population zum Tragen.

Bakterien, die in einem flachen Gradienten schlecht abschneiden, weil sie zu schnell adaptieren, können dafür einen steileren Gradienten optimal verfolgen. Da die Gradienten in der Umwelt nicht vordefiniert sind, profitiert die Population als Ganzes davon, dass sich die Adaptationszeiten einzelner Zellen voneinander unterscheiden und es immer Zellen gibt, die den einen oder anderen Nährstoffgradienten verfolgen und dabei neue Nahrungsquellen entdecken können.

Originaltext: PLoS Computational Biology; Article #08-PLCB-RA-0555R2: „Dependence of Bacterial Chemotaxis on Gradient Shape and Adaptation Rate“. Autoren: Victor Sourjik, Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH); Dirk Lebiedz, Universität Freiburg; Nikita Vladimirov, Interdisziplinäres Zentrum für Wissenschaftliches Rechnen der Universität Heidelberg (IWR); Linda Løvdok, ZMBH

Externer Link: www.uni-heidelberg.de