Pressemitteilung der Universität Freiburg vom 22.09.2010

FRIAS Fellow veröffentlicht zukunftsweisende Forschungsergebnisse in Nature Chemistry

Mehr als 80 Prozent aller Produkte der chemischen und pharmazeutischen Industrie benötigen schon heute den Einsatz von Katalysatoren. Katalysatoren sind Stoffe, die bei einer chemischen Reaktion selbst nicht verbraucht werden, sondern die entsprechende Reaktion beschleunigen und zum gewünschten Produkt hin steuern können. Bis heute gilt das Aufspüren optimaler Katalysatoren als Suche nach der Nadel im Heuhaufen und ist meist von Intuition und Zufall abhängig. Um einen optimalen Katalysator schneller als bisher zu finden, hat die Arbeitsgruppe von Bernhard Breit, Professor für Organische Chemie und Internal Senior Fellow des Freiburg Institute for Advanced Studies (FRIAS), ein völlig neues Konzept entwickelt. Veröffentlicht wurden die Ergebnisse nun in der Online-Ausgabe der Zeitschrift „Nature Chemistry“.

Das neue Verfahren zur Katalysatorherstellung und -identifizierung bedient sich eines kombinatorischen Ansatzes. Dabei werden Katalysatorbibliotheken durch Mischen sich ergänzender Einzelkomponenten hergestellt, die Wasserstoffbrückenbindungen miteinander ausbilden. Ohne zusätzliche Syntheseschritte entstehen definierte molekulare Katalysatoren. Um aus dieser Bibliothek von Katalysatoren den aktivsten und selektivsten Kandidaten zu identifizieren, wurde das Prinzip der wiederholten Dekonvolution (Entwirrung) entwickelt. Dazu wird die Gesamtbibliothek in Unterbibliotheken eingeteilt. Diese Unterbibliotheken treten nun in Testreaktionen mit vorher definierten Wettebewerbskriterien gegeneinander an. In einem nächsten Schritt konzentrierten sich die Forscher ausschließlich auf die Unterbibliothek, die das beste Resultat in diesem Wettbewerb geliefert hatte. Diese beste Unterbibliothek unterteilten sie erneut in kleinere Einheiten, die wiederum gegeneinander in der gleichen Testreaktion antraten.

Dieses Verfahren wurde so lange fortgesetzt, bis die besten Einzelkatalysatoren identifiziert waren. Auf diese Weise konnten aus einer Bibliothek von 120 Katalysatoren in jeweils 17 Einzelexperimenten für verschiedene Klassen von Substraten jeweils hervorragende Katalysatoren ermittelt werden. Dieser Ansatz ist dem klassischen Vorgehen, bei dem 120 Katalysatoren parallel getestet werden, klar überlegen. Der Ansatz ist allgemein gültig und sollte auf viele Probleme der chemischen und biochemischen Katalyse übertragbar sein.

Veröffentlichung:
Joerg Wieland & Bernhard Breit: Nature Chemistry (2010) doi:10.1038/nchem.800

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Pressemitteilung der TU München vom 23.08.2010

Neuer Ansatzpunkt für Krebsmedikament entdeckt

Wenn Zellen in Stress geraten, leistet das Eiweiß Hsp90 einen wichtigen Beitrag dazu, dass sie überleben. Forscher der Technischen Universität München (TUM) haben die Arbeitsweise dieses Proteins vor einiger Zeit aufgeklärt – doch nun hat Hsp90 mit einem unerwarteten Bewegungsmuster selbst die Experten überrascht. Ihre Ergebnisse werden in der aktuellen Online-Ausgabe des renommierten Wissenschaftsmagazins PNAS publiziert und könnten helfen, ein spezifisches Medikament gegen Krebs zu finden.

Proteine sind die Maschinen der Zelle: Sie transportieren zum Beispiel Nährstoffe, bewegen unsere Muskeln, wandeln Stoffe chemisch um oder falten andere Proteine. Das so genannte Hitzeschockprotein Hsp90 ist für unsere Zellen von zentraler Bedeutung, da es viele Basis-Prozesse entscheidend steuert – bei uns genauso wie in Bakterien oder Hefen. Es ist etwa maßgeblich daran beteiligt, dass einfache Aminosäureketten zu funktionierenden Proteinen mit einer genau definierten räumlichen Struktur gefaltet werden. Vor allem dann, wenn die Zelle durch Hitze, Vergiftungen oder Sauerstoffmangel hohem Stress ausgesetzt ist, wird HSP 90 vermehrt hergestellt, um die Schäden in Grenzen zu halten.

Das Antistress-Protein ist ein Dimer (besteht also aus zwei identischen Teilen) und kann grob in drei Abschnitte eingeteilt werden: oben der N-Terminus, dann die Mitteldomäne und unten der C-Terminus. Die notwendige Energie für seine Funktion gewinnt Hsp90 durch die langsame Spaltung von ATP, dem Treibstoff jeder Zelle. Dabei bewegen sich die beiden Stränge gegeneinander, allerdings nur um einige Nanometer. TUM-Wissenschaftler um Prof. Johannes Buchner aus der Chemie und Prof. Thorsten Hugel aus der Physik kennen die Hsp90-Bewegung eigentlich gut: Sie waren die ersten, die das scherenartige Verhalten in Echtzeit verfolgt haben. Doch nun waren auch sie überrascht: Denn anstatt der bekannten, einseitigen Scherenbewegung am N-Terminus konnten sie nun eine doppelseitige Wippbewegung nachweisen.

Auch am C-Terminus bewegt sich das Hsp90 scherenartig auf und zu – so etwas war bisher bei Dimeren nicht bekannt. Für ihre neue Beobachtung haben die Forscher auf die sog. FRET-Technik (FRET = Förster Resonance Energy Transfer) zurückgegriffen. Sie haben zwei fluoreszierende Farbstoffmoleküle an exakt definierten Stellen im Hsp90 angebracht und als molekulares Lineal benutzt: Beleuchtet man einen Farbstoff, so bringt dieser den zweiten Farbstoff umso heller zum Leuchten, je näher er an diesem ist. So konnten sie unter einem eigens dafür gebauten Spezialmikroskop die doppelte Scherenbewegung im Nanometerbereich an einzelnen Hsp90-Dimeren sehen.

Besonders interessant ist, dass die doppelte Scherenbewegung am N- und C-Terminus eng gekoppelt ist: Das Hsp90-Dimer öffnet sich wechselseitig auf der einen oder anderen Seite, wie eine Wippe. „Dies erklärt die hohe Stabilität des Dimers – sonst würde so ein Antistress-Protein viel schneller auseinanderfallen“ erklärt Thorsten Hugel. Sehr überrascht hat sein Team auch die Regulation der Geschwindigkeit dieser Wippbewegung: Denn verantwortlich für die Regulation der Schere am C-Terminus ist die ATP-Bindung, die am N-Terminus stattfindet. Das konnten die Forscher nachweisen, indem sie dem Dimer die Energiezufuhr ATP abdrehten. Die Schlussfolgerung des Teams: Hsp90 kommuniziert intern über ungewöhnlich weite Strecken – fast zehn Nanometer.

Das beobachtete Bewegungs- und Kommunikationsmuster ist für die Grundlagenforschung interessant, aber gleichzeitig auch für die Pharmaindustrie: Denn Hsp90 gilt als vielversprechender Ansatzpunkt für die Krebstherapie. Bisher aussichtsreiche Medikamente blockieren am N-Terminus des Antistress-Proteins die Aufnahme von ATP. Dabei wird jedoch gleichzeitig auch bei anderen Proteinen die Energiezufuhr behindert – ungewollte Nebenwirkungen sind die Folge. Dank ihrer neuen Erkenntnisse können sich die TUM-Forscher nun auf den C-Terminus von Hsp90 konzentrieren: „Dort gibt es einzigartige Andockstellen für Krebsmedikamente, die eine Wirkung ohne Nebeneffekte haben sollten“, hofft Hugel.

Die Arbeit wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, den Fonds der Chemischen Industrie und die beiden Exzellenzcluster Nanoinitiative München (NIM) und Munich Center for Integrated Protein Science (CIPSM) unterstützt.

Originalpublikation:
C. Ratzke, M. Mickler, B. Hellenkamp, J. Buchner and T. Hugel: „Dynamics of heat shock protein 90 C-terminal dimerization is an important part of its conformational cycle“. PNAS, Online Early Edition in the week of August 23, 2010.

Externer Link: www.tu-muenchen.de

Presseinformation der LMU München vom 16.07.2010

Neuartiger Reaktionsweg führt zu innovativen Materialien

Metallorganische Verbindungen sind Bestandteil vieler Arzneimittel, Farbstoffe und Kunststoffe. Sie werden aus Heterozyklen wie etwa Pyridinen und Chinolinen hergestellt, die damit zu den wichtigen chemischen Synthesebausteinen gehören. Neuartige Substanzen und Medikamente können aber nur entwickelt werden, wenn Pyridine oder verwandte Substanzen mit spezifischen funktionellen Gruppen ausgestattet werden, was bislang nur schwierig möglich war. Einem LMU-Forscherteam um den Chemiker Professor Paul Knochel ist es nun erstmal gelungen, eine Vielzahl funktionalisierter Pyridine auf einfache und effiziente Weise herzustellen. Die Grundlage dafür bildet eine neue Klasse sogenannter frustrierter Lewis-Paare, die sich aus einer starken Säure und einer starken Base zusammensetzen. Diese Paare sind hochreaktiv und führen zu einer beschleunigten Metallierung von Heterozyklen. Der erstmals beschriebene Reaktionsweg könnte ein neuartiges Forschungsfeld begründen, das sich mit innovativen Metallierungsreagenzien auf der Basis frustrierter Lewis-Paare befasst. (Angewandte Chemie International Edition, online, Juli 2010)

Metallorganische Verbindungen sind für viele Anwendungsfelder der Chemie von großer Bedeutung, weil sie dank einer Reihe möglicher funktioneller Grupen in ihren Eigenschaften und in ihrem Reaktionsverhalten variieren. Gebildet werden die metallorganischen Verbindungen aus den ringförmigen organischen Heterozyklen, etwa Pyridine und Chinoline, die damit wichtige Synthesebausteine in der Herstellung von Arzneimitteln, Farbstoffen und Kunststoffen sind. „Bislang verlief die Funktionalisierung von Pyridinen mit den Metallen Magnesium, Zink oder Aluminium aber wenig zufriedenstellend“, berichtet der LMU-Chemiker Professor Paul Knochel. „Bisherige, vergleichbare Metallierungsreaktionen sind sehr langsam und und nur wenig effizient.“ Das könnte sich jetzt ändern, denn Knochel und sein Team haben eine neue Substanzgruppe entdeckt, die diese Reaktion deutlich beschleunigt – und einen wesentlich höheren Ertrag erzielt.

Die sogenannten frustrierten Lewis-Paare weisen eine außerordentlich hohe Reaktivität auf. Sie sind eine Sonderform der Lewis-Paare, die aus einer Säure und einer Base bestehen, die eine Bindung eingehen möchten. Bei den frustrierten Lewis-Paaren verhindern voluminöse Seitengruppen diese ersehnte Bindung und eine reversible Spaltung des reaktiven Addukts wird ermöglicht. In ihrer neuen Untersuchung verwendeten die Forscher als Lewis-Säure das Bortrifluorid (BF3) und als Base ein Metall-Amid, das Magnesium, Zink oder Aluminium enthält. Auf diese Weise konnten sie eine überraschend effiziente Metallierung des Pyridins erreichen: Bei Temperaturen von minus 40 Grad Celsius fand diese bereits innerhalb von zehn Minuten statt. „Dies weist auf eine erstaunliche Reaktivität des neuen frustrierten Lewis-Paares hin“, sagt Benjamin Haag, Mitarbeiter der Knochel-Gruppe und Ko-Autor der Studie. „Denn der chemischen Intuition folgend, würde man erwarten, dass das Paar überhaupt nicht reaktiv ist.“

Mithilfe computertheoretischer Berechnungen und Kernresonanz-Untersuchungen konnten die Forscher die neuen metallorganischen Substanzen jedoch eindeutig charakterisieren. „Das hat gezeigt, wie sich die einzelnen Bestandteile zusammensetzen“, so Haag. „Gleichzeitig konnten wir beweisen, dass wir tatsächlich eine ganz neue metallorganische Substanzklasse gefunden haben.“ Mithilfe der neuen Lewis-Paare lassen sich Pyridine und andere heterozyklische Verbindungen nun auf vielfältige Art und Weise funktionalisieren, also mit verschiedenen funktionellen Gruppen kombinieren. Dabei lässt sich zugleich präzise steuern, an welchen Positionen des Moleküls die Metallierung stattfindet. „Die neue Methode ist vor allem für Anwendungen in der Feinchemie, in den Materialwissenschaften und für die Herstellung neuer Arzneistoffe interessant“, sagt Haag. Zugleich könnte sie den Ausgangspunkt für ein ganz neues Forschungsgebiet bilden: Die Herstellung und Untersuchung metallorganischer Reagenzien auf der Basis neuartiger frustrierter Lewis-Paare. (CA/suwe)

Publikation:
„Highly Selective Metalations of Pyridines and Related Heterocycles Using New Frustrated Lewis Pairs or Zn- and Mg-TMP-Bases with BF3•OEt2“;
Milica Jaric, Benjamin A. Haag, Andreas Unsinn, Konstantin Karaghiosoff, Paul Knochel;
Angewandte Chemie, International Edition, online, Juli 2010

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Pressemitteilung der Universität Regensburg vom 24.06.2010

Regensburger Organokatalysatoren optimieren chemische Reaktionen für Forschung und Industrie

In vielen Bereichen der Industrie werden chemische Reaktionen gezielt eingesetzt. Von zentraler Bedeutung sind dabei Katalysatoren, die die Einleitung, Beschleunigung oder Lenkung chemischer Reaktionen (und somit die Katalyse) bewirken können und die sich überdies bei diesem Prozess nicht aufbrauchen. Forschungen auf dem weiten Feld der Katalyse sind deshalb von besonderem Interesse und wurden in den letzten Jahren gleich mehrfach mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Erstaunlicherweise hat sich die Katalyseforschung aber lange Zeit im Wesentlichen auf metallhaltige Katalysatoren konzentriert. Organokatalysatoren, die aus Elementen  wie Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff oder Stickstoff aufgebaut sind, werden dagegen erst seit Kurzem intensiver untersucht.

Die Metallkatalyse ist allerdings in der industriellen Produktion nicht immer unproblematisch. So sind zum Beispiel Metallspuren, die vom Katalysator in pharmazeutischen Produkten zurückbleiben können, wegen ihrer potentiellen Giftigkeit nur in minimalen Konzentrationen zugelassen, was oft aufwendige Reinigungsschritte erfordert. Die typischerweise verwendeten Organokatalysatoren sind dagegen zumeist robust, günstig erhältlich, ungiftig und einfach herzustellen. Sie könnten aufgrund dieser positiven Eigenschaften viele Probleme der metallischen Katalysatoren lösen und besitzen ein riesiges chemisches Reaktionspotential, sind aber in ihrer Funktionsweise noch weitgehend unverstanden und damit bisher sehr schwierig optimierbar.

Regensburger Forscher setzen auf Organokatalysator Prolin

An dieser Stelle setzte jetzt ein Regensburger Forscherteam um Prof. Dr. Ruth Gschwind, Dr. Kirsten Zeitler und Markus Schmid vom Institut für Organische Chemie der Universität Regensburg an. Die Wissenschaftler untersuchten einen speziellen Organokatalysator, die Aminosäure Prolin, die für eine ganze Reihe von chemischen Reaktionen – so beispielsweise in der Industrie für die Herstellung bzw. für die Synthese von Medikamenten – verwendet wird. Bislang waren der konkrete Ablauf von Prolin-Katalysen, die Zwischenstufen des Prozesses oder die „Zwischenprodukte“ bzw. Intermediate noch nicht hinreichend bekannt.

Den Regensburger Forschern gelang es, mit dem sogenannten Enamin-Intermediat ein zentrales Bindeglied für den Ablauf von prolinkatalysierten Aldolreaktionen – wichtigen Reaktionen für die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen und ein grundlegendes Reaktionsprinzip in der organischen Chemie – zu identifizieren, zu analysieren und zu stabilisieren. Enamin-Intermediate konnten im Rahmen von Untersuchungen noch nie direkt nachgewiesen werden. Die Entdeckung und Untersuchung solcher Intermediate bei chemischen Reaktionen ist aber von entscheidender Bedeutung für das Verständnis und die Optimierung der gesamten Reaktionsbedingungen.

Neue und umweltverträgliche Verfahren für die industrielle Produktion möglich

Die Forschungen der Regensburger Chemiker eröffnen ganz neue Möglichkeiten zur Beschleunigung, Steuerung und Optimierung von chemischen Reaktionen. So könnten auf dieser Grundlage durch gezielte Manipulationen noch effizientere Katalysatoren auf organischer Grundlage entwickelt werden, was wiederum nachhaltigen Produktionsmethoden in der chemischen Industrie zugute kommen würde. Neue kostengünstige und gleichzeitig umweltverträgliche Verfahren könnten in diesem Zusammenhang die industrielle Produktion revolutionieren.

Die Forschungen der Regensburger Gruppe wurden vor kurzem in der renommierten Fachzeitschrift „Angewandte Chemie“ veröffentlicht ( DOI: 10.1002/ange.200906629) . Darüber hinaus widmete das Magazin „Chemistry World“, bekanntes Publikationsorgan der Royal Society of Chemistry, der Regensburger Entdeckung einen längeren Artikel.

„Nachhaltige Chemie“ an der Universität Regenburg

Das Themenfeld „Nachhaltige Chemie“ ist an der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Universität Regensburg durch zahlreiche Aktivitäten verankert. So ist die Nutzung von nachwachsenden Rohstoffen als Ausgangsmaterialien für chemische Prozesse vor dem Hintergrund endlicher und sich verteuernder fossiler Ressourcen ein wichtiges Forschungsthema der Universität. Ziel ist dabei die effiziente Herstellung von synthetisch besonders wertvollen Produkten durch neue Katalyse- oder Reaktionsverfahren. Über das Engagement in Forschungsverbünden wie dem – durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) finanzierten – Graduiertenkolleg GRK 1626 „Chemische Photokatalyse“ oder der Deutsch-Indischen Graduiertenschule „INDIGO“ leistet die Universität auch einen maßgeblichen Beitrag für die Nachwuchsförderung in diesen Bereichen.

Externer Link: www.uni-regensburg.de