Saarbrücker Forscher entwickeln Wirkstoffkandidaten gegen Krankenhauskeim

Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 14.12.2021

Die zunehmende Ausbreitung resistenter Keime führt dazu, dass ehemals hochwirksame Antibiotika zur Behandlung von Infektionserkrankungen oftmals nicht mehr erfolgreich eingesetzt werden können. Um dieser Entwicklung entgegenzuwirken, hat das Team um Prof. Anna Hirsch vom Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) neue Wirkstoffkandidaten entwickelt, die dazu in der Lage sind, einen der wichtigsten Krankenhauskeime unschädlich zu machen.

Ihre Ergebnisse haben die Forscher in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie veröffentlicht.

Der Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa verursacht eine Vielzahl von Infektionserkrankungen: von Lungenentzündungen über Wund-, Augen- und Harnwegsinfektionen bis hin zur Sepsis. Besonders durch P. aeruginosa ausgelöste Lungenentzündungen stellen eine große Gefahr für Mukoviszidose- und Covid-19 Patienten während der künstlichen Beatmung dar. Verschärft wird die Bedrohung durch diesen Keim dadurch, dass zunehmend Varianten auftreten, welche gegen mehrere der konventionell eingesetzten Antibiotika resistent sind. Derzeit liegen in der EU bei etwa zehn Prozent der Infektionen mit P. aeruginosa Resistenzen gegen drei oder mehr Antibiotikaklassen vor – Tendenz steigend.

Um dem resultierenden Bedarf nach neuen Strategien und Behandlungsmöglichkeiten gerecht zu werden, haben Forscherinnen und Forscher des HIPS, einem Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes, einen erfolgversprechenden Ansatz entwickelt. Hierbei wird eine der wichtigsten „Waffen“ von P. aeruginosa entschärft: ein Enzym namens LasB, das für den Abbau von menschlichem Gewebe verantwortlich ist und es dem Keim damit ermöglicht, besser den Ort der Infektion zu erreichen und sich dort einzunisten.

Wirkstoffe dieser Art werden auch als „Pathoblocker“ bezeichnet, da sie die Bakterien im Gegensatz zu Antibiotika nicht abtöten, sondern lediglich deren krankmachende Eigenschaften blockieren. Dies bietet den Vorteil, dass für den Menschen ungefährliche Bakterien nicht in Mitleidenschaft gezogen werden und es weniger häufig zur Entstehung von Resistenzen kommt. Im konkreten Fall kommt eine neu entwickelte Klasse von Wirkstoffen zum Einsatz, die direkt an LasB binden und dieses somit inaktivieren. Anna Hirsch, Leiterin der Abteilung Wirkstoffdesign und Optimierung am HIPS, sagt: „Da uns die dreidimensionale Molekülstruktur von LasB aus einer früheren Studie bestens bekannt war, konnten wir unsere Moleküle so entwerfen, dass sie bestmöglich zu ihrem Zielprotein passen und dieses effizient und spezifisch inaktivieren können. Das Ergebnis ist eine Reihe an Wirkstoffkandidaten, die dazu in der Lage sind, LasB zwölfmal besser zu binden als bisherige Kandidaten. Das ist ein ausgezeichneter Ausgangspunkt für die weitere Entwicklung hin zum fertigen Medikament.“ Dass die entwickelten Moleküle das Potenzial haben, den Wirtsorganismus vor dem schädlichen Effekt von LasB zu schützen, zeigen erste Ergebnisse aus einem Modell mit Galleria mellonella-Larven. Kommen die Larven in Kontakt mit LasB, so überleben nur rund zehn Prozent. Unter dem Einfluss der Wirkstoffe aus dem Labor von Anna Hirsch steigt dieser Wert auf über 60 Prozent.

Neben dem Wirkprinzip der entwickelten Substanzen handelt es sich auch bei deren Optimierung um einen innovativen Ansatz. „Üblicherweise beginnt man beim Design solcher Inhibitoren mit sehr kleinen Molekülen und erweitert diese dann schrittweise“, sagt die Erstautorin der Studie, Cansu Kaya. „Bei der Analyse des Bindeverhaltens früherer Kandidaten ist uns aufgefallen, dass manchmal zwei dieser Moleküle gleichzeitig an LasB binden. Inspiriert von dieser Beobachtung, haben wir die beiden Fragmente anschließend so miteinander verknüpft, dass ihre räumliche Ausrichtung zueinander nicht beeinflusst wird. Diese als fragment linking bezeichnete Methode ist deutlich komplizierter als konventionelle Ansätze, bietet aber im Erfolgsfall einen deutlich höheren Aktivitätsgewinn in sehr kurzer Zeit. Wir hoffen, dass unsere Methode in Zukunft auch verwendet werden kann, um die Entwicklung von Wirkstoffen gegen andere Krankheiten zu beschleunigen.“

Prof. Rolf Müller, Geschäftsführender Direktor des HIPS und Leiter der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe, sieht den entwickelten Ansatz als vielversprechende Ergänzung zur Entwicklung neuer Antibiotika: „Leider ist die Entwicklung neuer Antibiotika sehr langwierig, teuer und wird nur noch von wenigen Pharmafirmen unterstützt. Die entwickelten Substanzen bieten uns einen alternativen Ansatz, um das Problem der antimikrobiellen Resistenz angehen zu können. Da sich resistente Keime auch in Zukunft immer mehr ausbreiten werden, sind solche Wirkstoffkandidaten von unschätzbarem Wert.“

In Folgestudien sollen die beschriebenen Substanzen nun weiterentwickelt und für ihre Anwendung am Menschen optimiert werden. Bei diesem Vorhaben wird Anna Hirsch von der US-amerikanischen Förderorganisation CARB-X unterstützt: Diese fördert die Arbeiten auf diesem Gebiet seit Ende 2020 mit Fördergeldern in Höhe von 1,46 Millionen Euro.

Originalpublikation:
Kaya C, Walter I, Yahiaoui S, Sikandar A, Alhayek A, Konstantinović J, Kany A, Haupenthal J, Köhnke J, Hartmann R & Hirsch A: Substrate-Inspired Fragment Merging and Growing Affords Efficacious LasB Inhibitors. Angewandte Chemie, 2021, DOI: 10.1002/anie.202112295

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Es werde Licht: Photoinitiatoren für Zahnfüllungen, Kontaktlinsen, Prothesen und Co.

Presseaussendung der TU Graz vom 14.10.2021

Photoinitiatoren sorgen dafür, dass flüssiger Kunststoff – etwa für Zahnfüllungen – mittels Lichts schnell aushärtet. Dank einer neuen Synthesemethode der TU Graz lassen sich diese Initiatoren günstig herstellen, was der Technologie weitere Türen öffnet.

Wer schon einmal mit einem Loch im Zahn am Zahnarztstuhl gelegen ist, kennt das Prozedere womöglich: Nach dem Ausbohren des Zahns folgt eine Füllung aus flüssigem Kunststoff, die im Mund modelliert und durch UV-Licht zur fixen Plombe ausgehärtet wird. Möglich machen das sogenannte Photoinitiatoren. Das sind chemische Verbindungen, die der Füllpaste beigemengt werden. Sie zerfallen unter Lichteinwirkung und bilden Radikale, durch die diese Paste aushärtet.

Seit einigen Jahren werden dafür germaniumbasierte Photoinitiatoren eingesetzt. Ihr Plus: Sie absorbieren längerwelliges Licht und benötigen für die Aushärtung somit kein gesundheitlich bedenkliches UV-Licht. Im Dentalbereich hat sich dieser nicht toxische Photoinitiator bereits etabliert, obwohl seine Herstellung kostspielig ist: Die Produktionskosten von einem Kilogramm dieses Initiators liegen derzeit in der Größenordnung eines neuen Kleinwagens. „Angesichts der geringen Mengen, die für Zahnfüllungen benötigt werden, fällt der Preis des Photoinitiators in der Dentalbranche kaum ins Gewicht. Für andere Anwendungen war die teure Produktion aber ein Hemmschuh – bis jetzt“, erklärt der Chemiker Michael Haas von der TU Graz.

Neue, simple Synthesemethode

Gemeinsam mit seinem Team am Institut für Anorganische Chemie entwickelte Haas eine völlig neue Synthesemethode für germaniumbasierte Photoinitiatoren. Diese Herstellungsmethode kommt im Gegensatz zur konventionellen Synthese nicht nur ohne Schwefel aus („ein Geruch, den man nicht unbedingt im Mund wahrnehmen möchte“), sondern ist deutlich einfacher, effizienter und kostengünstiger. Es ist uns gelungen, einen alternativen Zugang zu dieser Verbindungsklasse zu etablieren, der einstufig ist und die Isolierung des Produkts geradezu simpel macht.“ Dabei werden simultan mehrere siliziumbasierte Schutzgruppen abgespalten. Die gewünschte Verbindung wird anschließend durch simples Auskristallisieren isoliert. Damit eröffnen sich für diese Klasse von Photoinitiatoren weitere biomedizinische Anwendungen, etwa in der Herstellung von Kontaktlinsen, Prothesen, neuartigen Implantaten oder künstlichem menschlichen Gewebe.

Diesen alternativen Zugang haben die Forschenden nun mit dem Projektpartner Ivoclar Vivadent AG in die Anwendung übersetzt. Das Dentalunternehmen hatte schon bisher einen toxikologisch unbedenklichen Photoinitiator (Ivocerin®) auf Germaniumbasis in seinem Produktportfolio. Dieser birgt aber auch gravierende Nachteile in der Herstellung, wie Haas erklärt: „Bei Ivocerin® ist die Synthese aufwendig und mehrstufig, außerdem ist die Entfernung der Reaktionspartner teuer und führt zu enormen Ausbeuteverlusten“. Durch die absehbare Markteinführung des neuen Initiators werden Zahnfüllungen künftig signifikant günstiger sein.

Geeignet für Kontaktlinsen und Co.

Michael Haas sieht auch Potenzial für weitere biomedizinische Anwendungen wie etwa Kontaktlinsen: Für die meisten dieser Anwendungen werden bislang phosphorbasierte und damit toxikologisch bedenkliche Photoinitatoren eingesetzt. Die gesundheitlich unbedenklichen Initiatoren auf Germaniumbasis waren für diese Anwendungen bislang zu teuer. Auch die Herstellung von neuartigen Implantaten, von Prothesen oder künstlichem menschlichen Gewebe sind mögliche Einsatzgebiete des neuartig synthetisierten Initiators. „Interessant wird es überall dort, wo die Verwendung von nicht toxischen Materialien von zentraler Bedeutung ist“, sagt Haas. Die Forschung an Photoinitiatoren ist mit rund zwölf Jahren ein relativ junges Gebiet. Michael Haas und seine Forschungsgruppe haben auf dem Gebiet der germaniumbasierten Photoinitiatoren in den vergangenen vier Jahren bereits zwei voneinander unabhängige Patente erfolgreich eingereicht. „Da radikalische Photoinitiatoren in vielen industriellen Prozessen eine Anwendung finden, ist die absolute Relevanz unserer Ergebnisse noch nicht abschätzbar“, meint Haas.

Publikation im Fachjournal Angewandte Chemie

Bei aller Anwendungsorientierung fährt die Arbeitsgruppe von Michael Haas auch eine reiche Ernte in der Grundlagenforschung ein: In den vergangenen Jahren haben sie alleine auf diesem Gebiet mehr als 15 Publikationen in anerkannten wissenschaftlichen Fachjournalen publiziert. Unlängst veröffentlichte Haas gemeinsam mit seinem Doktoranden Manfred Drusgala sowie mit weiteren Kolleginnen und Kollegen im Fachjournal Angewandte Chemie neue Ergebnisse. Darin beschreiben die Forschenden eine neue Methode zur gezielten Synthese sogenannter Bisenolate, einer speziellen Verbindungsklasse aus der Enolatchemie. Diese Verbindungsklasse zeichnet sich durch die Möglichkeit einer Doppelreaktion am zentralen und aktiven Germaniumatom aus – es sind also simultan zwei Reaktionen gleichzeitig durchführbar. Das erlaubt die Einführung neuer Funktionalitäten, wodurch diese neue Verbindungsklasse für die weitere Forschung am Gebiet der Photoinitiatoren von großem Interesse ist. „Das ist auch für die gesamte metallorganische Chemie ein Meilenstein“, so Haas. Er und sein Team entwickeln zurzeit ausgehend von diesen Molekülen völlig neuartige wasserlösliche Photoinitiatoren, was einen bislang unbetretenen Boden in diesem Forschungsgebiet darstellt. (Susanne Filzwieser)

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Mangan statt Edelmetalle: Nachhaltigere Leuchtstoffe und Sonnenlicht-Nutzung

Medienmitteilung der Universität Basel vom 02.08.2021

Forschenden der Universität Basel ist ein wichtiger Schritt gelungen, um nachhaltigere Leuchtstoffe und Katalysatoren für die Umwandlung von Sonnenlicht in andere Energieformen zu produzieren. Auf der Basis von kostengünstigem Mangan entwickelten sie eine neue Verbindungsklasse mit vielversprechenden Eigenschaften, die es bis jetzt vor allem bei Edelmetallverbindungen gab.

Bildschirme von Smartphones und Katalysatoren für künstliche Fotosynthese, um mithilfe von Sonnenlicht beispielsweise Brennstoffe herzustellen, enthalten oft sehr seltene Metalle. Iridium etwa, das in organischen lichtemittierenden Dioden (OLEDs) zum Einsatz kommt, ist seltener als Gold und Platin. Auch Ruthenium, das in Solarzellen Verwendung findet, gehört zu den seltensten stabilen Elementen. Nicht nur sind diese Metalle durch ihre Seltenheit sehr teuer, sie sind in vielen Verbindungen auch toxisch.

Einem Forschungsteam um Prof. Dr. Oliver Wenger und seinem Doktoranden Patrick Herr von der Universität Basel ist es erstmals gelungen, leuchtende Mangan-Komplexe herzustellen, in denen unter Bestrahlung mit Licht die gleichen Reaktionen ablaufen wie in Ruthenium- oder Iridium-Verbindungen. Davon berichten die Forschenden in der Fachzeitschrift «Nature Chemistry». Der Vorteil von Mangan: Es kommt in der Erdkruste 900’000-mal häufiger vor als Iridium, ist deutlich weniger giftig und um ein Vielfaches kostengünstiger.

Schnelle Photochemie

Die Leuchteffizienz der neuen Mangan-Komplexe liegt gegenüber derjenigen von Iridium-Verbindungen derzeit noch zurück. Anders liegt der Fall bei den lichtgetriebenen Reaktionen, die für die künstliche Fotosynthese nötig sind. Diese Energietransfer- und Elektronenübertragungs-Reaktionen liefen mit hohen Geschwindigkeiten ab. Möglich wird dies durch die besondere Bauweise der neuen Komplexe, die bei Anregung mit Licht sofort zu einem Ladungstransfer vom Mangan in Richtung seiner unmittelbaren Verbindungspartner führt. Dieses Bauprinzip von Komplexen wird in bestimmten Typen von Solarzellen bereits genutzt, allerdings bisher meist mit Edelmetall-Verbindungen, manchmal auch mit Komplexen basierend auf dem Halbedelmetall Kupfer.

Unerwünschte Schwingungen verhindert

Durch die Aufnahme von Lichtenergie verzerren sich Komplexe aus kostengünstigen Metallen normalerweise stärker als Edelmetall-Verbindungen. Dadurch beginnen die Komplexe zu schwingen und ein Grossteil der aufgenommenen Lichtenergie geht verloren. Solche Verzerrungen und Schwingungen konnten die Forschenden unterdrücken, indem sie massgeschneiderte Molekülbestandteile in die Komplexe einbauten, um das Mangan in eine steife Umgebung zu zwingen. Dieses Bauprinzip erhöht zudem die Stabilität der resultierenden Verbindungen und macht sie gegenüber Zersetzungsprozessen robuster.

Bisher sei es noch niemandem gelungen, molekulare Komplexe mit Mangan zu schaffen, die bei Raumtemperatur in Lösung leuchten können und diese speziellen Reaktionseigenschaften hätten, so Wenger. «Patrick Herr und die beteiligten Postdoktoranden haben damit wirklich einen Durchbruch geschafft, der neue Möglichkeiten ausserhalb des Bereichs der Edelmetalle und Halbedelmetalle eröffnet.» In zukünftigen Forschungsarbeiten wollen Wenger und seine Forschungsgruppe die Leuchteigenschaften der neuen Mangan-Komplexe verbessern und sie auf geeigneten Halbleitermaterialien für Solarzellen verankern. Andere mögliche Weiterentwicklungen wären wasserlösliche Varianten der Mangan-Komplexe, die möglicherweise anstelle von Ruthenium- oder Iridium-Verbindungen in der photodynamischen Therapie zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden könnten.

Originalpublikation:
Patrick Herr, Christoph Kerzig, Christopher B. Larsen, Daniel Häussinger, Oliver S. Wenger
Manganese(I) complexes with metal-to-ligand charge transfer luminescence and photoreactivity
Nature Chemistry (2021)

Externer Link: www.unibas.ch

Forscherteam findet Zusammenhang zwischen Zellstoffwechsel und Zellteilung

Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 16.02.2021

Viele biologische Abläufe unterliegen rhythmischen Veränderungen. Bekannte Beispiele hierfür sind etwa der sogennante zirkadiale Rhythmus, eine „innere Uhr“ mit etwa 24-stündiger Periode, oder der etwas kürzere, ultradiane Rhythmus. Oft ist die Zellteilung mit diesem Rhythmus gekoppelt. Biologen haben nun herausgefunden, dass dieser Rhythmus und dessen Kopplung mit der Zellteilung eng mit Wasserstoffperoxid zusammenhängt. Die Studie wurde im Fachjournal Nature Chemical Biology veröffentlicht.

Die Abläufe in Lebewesen folgen einer fein orchestrierten Choreographie bis hin auf molekulare Ebene. Von großer Bedeutung für diese Abläufe im Körper sind auch streng vorgegebene Rhythmen, denen bestimmte Kreisläufe folgen. So spielt zum Beispiel der rund 24 Stunden andauernde zirkadiane Zyklus, eine Art „innere Uhr“, für Stoffwechsel- und Zellteilungsmechanismen in den Zellen eine wichtige Rolle.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Saarbrücken und Kaiserslautern haben nun einen ähnlichen Zyklus, den etwas kürzeren ultradianen Zyklus der Bäckerhefe genauer unter die Lupe genommen. Unter Federführung von Bruce Morgan, Professor für Biochemie an der Universität des Saarlandes, haben die Fachleute untersucht, was im Modellorganismus Bäckerhefe geschieht, wenn man den Stoffwechsel der Zellen gezielt verändert. Bisher bekannt war, dass die Stoffwechselabläufe und die Zellteilungs-Zyklen in gesunden Zellen oft synchron nach genau solchen Rhythmen ablaufen. Bisher unbeantwortet war, ob rhythmische Änderungen im Stoffwechsel Grund oder Folge von Zellteilung sind.

Mithilfe von neuartigen fluoreszierenden Sensoren haben die Wissenschaftler rhythmische Änderungen des Wasserstoffperoxid-Spiegels beobachten können. Wasserstoffperoxid (H2O2) war lange Zeit eher bekannt dafür, dass es Zellen stresst und schädigt. „Wir haben dazu das Protein Peroxiredoxin und seine Reaktion mit untersucht sowie die Folgen auf den Zellteilungs-Zyklus der Zellen“, erklärt Bruce Morgan. Denn das Protein Peroxiredoxin reagiert sehr empfindlich auf Wasserstoffperoxid und bietet sich deshalb besonders gut an, um den komplexen Mechanismus der „inneren Uhr“ der Zellen weiter zu verstehen.

Die Frage, ob eine Änderung dieses Rhythmus Grund oder Folge einer Stoffwechseländerung ist, konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun offenbar beantworten: „Wir konnten feststellen, dass die Kopplung zwischen Stoffwechsel und Zellteilung unterbrochen wird, wenn wir das Peroxiredoxin im Bäckerhefe inaktivieren“, erläutert Biochemiker Morgan. Die Zellteilung läuft dann entkoppelt vom Stoffwechsel der Zellen ab. Darüber hinaus konnten sie präzise steuern, wann die Zellen in den Zellteilungszyklus ein- und austreten, indem sie die Stoffwechselzyklen präzise gesteuert haben.

Diese grundlegenden Erkenntnisse könnten wichtig sein, um die unkontrollierte Zellteilung in Tumorzellen besser zu verstehen. Es ist bekannt, dass die Zellteilung in Krebszellen häufig von der circadianen Uhr entkoppelt ist. Es wird in Zukunft äußerst interessant sein, zu untersuchen, ob eine gestörte H2O2-Regulierung daran beteiligt ist.

Originalveröffentlichung:
Amponsah, P.S., Yahya, G., Zimmermann, J. et al. Peroxiredoxins couple metabolism and cell division in an ultradian cycle. Nat Chem Biol (2021).

Externer Link: www.uni-saarland.de

HIV: Neuer Mechanismus entdeckt

Presseaussendung der Universität Innsbruck vom 13.11.2020

Der Kampf gegen HIV ist auch nach jahrelanger Forschung nicht gewonnen. Ein wichtiger Schritt zur Entwicklung besserer Therapien ist ein gutes Verständnis davon, wie sich das Virus auf molekularer Ebene im Körper vermehrt. Ein Team um Kathrin Breuker hat nun einen Mechanismus entschlüsselt, der für die Vermehrung des Virus zentral ist und ein neues Angriffsziel für eine Therapie bietet.

Millionen von Menschen weltweit sind mit dem Immunschwäche-Virus (HIV) infiziert. Wird dessen Vermehrung nicht mit Hilfe von antiviralen Mitteln eingedämmt, führt eine Infektion nach einiger Zeit zu einer AIDS-Erkrankung. Viele Wissenschaftler forschen immer noch intensiv nach neuen Angriffspunkten des Virus, um effizientere Therapien zu entwickeln. Die Arbeitsgruppe um Kathrin Breuker vom Institut für Organische Chemie hat nun ein weiteres solches Ziel identifiziert. Die Forscherinnen und Forscher konnten einen Mechanismus entschlüsseln, über den das Virus seine Vermehrung in menschlichen Zellen vorantreibt.

Zerstörerischen Zyklus unterbrechen

Um sich zu vermehren und auszubreiten, dringt das HI-Virus in menschliche Zellen ein und baut seine Erbinformation im Zellkern in die DNA ein. Dadurch wird aus der eingebauten Virus-DNA neue Virus-mRNA produziert, die aus dem Zellkern in das Cytosol transportiert und dort in virale Proteine, die der Virus-Replikation dienen, umgeschrieben wird. Um die Virus-mRNA schnell aus dem Zellkern zu lotsen, bringt das Virus ein bestimmtes Protein mit, das rev heißt. Es ist bekannt, dass etwa acht bis zehn solcher rev-Moleküle an die Virus-RNA binden müssen, damit die mRNA schnell den Zellkern verlassen kann. Schon lange beschäftigt die Wissenschaft die Frage, wo genau an der RNA und in welcher Reihenfolge diese rev-Proteine anlagern. Denn hier liegt ein möglicher Angriffspunkt für eine gezielte Therapie, um den zerstörerischen Zyklus der Virusvermehrung zu unterbrechen. Bisher wurde versucht, mit Hilfe von Kernspinresonanz-Spektroskopie, Kristallographie und biochemischen Experimenten das Rätsel zu lösen. Für die strukturgebenden Methoden wurden aber modifizierte Moleküle verwendet, weil die natürlichen Moleküle zu dynamisch sind und in den betroffenen Bereichen nicht kristallisieren. „Mit diesen Methoden wurde vor einigen Jahren auch eine wichtige Bindungsstelle entdeckt“, erzählt Kathrin Breuker. Mit ihrem Team hat sie nun eine neue Methode genutzt, um den Replikationsmechanismus des Virus genauer unter die Lupe zu nehmen.

Neue Bindungsstelle entdeckt

Die Innsbrucker Chemiker*innen haben die natürlichen Moleküle im Labor synthetisch nachgebaut: ein Peptid, das der Bindungsdomäne des rev-Proteins entspricht sowie unterschiedlich lange Segmente der Virus-mRNA. Deren Interaktionen beobachteten sie mit Hilfe der Elektrospray-Massenspektrometrie und Kollisions-aktivierter Dissoziation. „Wir fanden neben RNA mit einem Peptid auch Komplexe mit zwei Peptiden. Bei längeren RNA-Stücken beobachteten wir auch solche mit fünf Peptiden“, erzählt Kathrin Breuker, die mit ihrem Team diese Konstrukte genauer unter die Lupe nahm und eine neue Bindungsstelle entdeckte, die bisher nicht detektiert werden konnte. „Es handelt sich hier um eine transiente Bindungsstelle, die die rev-Proteine einfängt und dann an die bereits bekannten Bindungsstellen weiterreicht und so die Bildung von stabilen RNA-Protein-Komplexen ermöglicht“, erläutert Breuker das überraschende Ergebnis, das nun in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde. Dieser Fund ist nicht nur in Hinblick auf eine neue Therapie interessant, sondern klärt auch viele Forschungsergebnisse, die bisher nicht oder nur teilweise verstanden wurden.

Finanziell unterstützt wurden die Forschungen vom österreichischen Wissenschaftsfonds FWF und der Forschungsförderungsgesellschaft FFG.

Originalpublikation:
Native mass spectrometry reveals the initial binding events of HIV-1 rev to RRE stem II RNA. Eva-Maria Schneeberger, Matthias Halper, Michael Palasser, Sarah Viola Heel, Jovana Vušurović, Raphael Plangger, Michael Juen, Christoph Kreutz & Kathrin Breuker. Nature Communications 2020, doi: 10.1038/s41467-020-19144-7

Externer Link: www.uibk.ac.at