Presseinformation der LMU München vom 23.02.2009

Bessere Sequenzanalysen bei Genen und Proteinen

Seit der Sequenzierung des menschlichen Genoms vor acht Jahren wurden bei der Analyse der enthaltenen Gene und deren Funktionen große Fortschritte gemacht. Dennoch ist der größere Teil der menschlichen Gene bisher in ihrer Funktion kaum verstanden. Zur Funktionsbestimmung hilft oft ein Vergleich der Gensequenzen mit denen von hunderten anderer Organismen, die experimentell vielfach leichter zu untersuchen sind und deren Sequenzen weltweit in Datenbanken bereitgehalten werden. Diese dienen Forschern als Vergleich, um auf die unbekannte Funktion menschlicher oder tierischer Gene rückschließen zu können. Nun ist es den Bioinformatikern Dr. Johannes Söding und Andreas Biegert vom Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München gelungen, ein Verfahren zu entwickeln, das die Datenbanksuche bei gleicher Geschwindigkeit deutlich empfindlicher macht. Dadurch lassen sich verwandte Gen- und Proteinsequenzen in den Datenbanken mit großer Genauigkeit aufspüren. Die zugrunde liegende Idee lässt sich vielseitig für alle Arten von Sequenzanalysen einsetzen. (PNAS, 20. Februar 2009)

Bei Genen wie auch Proteinen gilt: Die Funktion beruht in erster Linie auf der Sequenz, also der Abfolge der Bausteine. Ähnlich aufgebaute Gene besitzen also häufig eine entsprechende Funktion. Dies gilt in gewissem Grade auch für Proteine, bei denen aber noch die dreidimensionale Struktur, in die sie sich falten und die sich nicht ohne Weiteres aus ihrer Sequenz ableiten lässt, eine entscheidende Rolle spielt. Ähnliche Sequenzen – zumindest in Schlüsselbereichen – lassen aber auf eine Verwandtschaft schließen und legen damit ähnliche Funktionen nahe.

Die Sequenzen und Funktionen von Genen wie auch Proteinen werden daher in Datenbanken gespeichert, die Wissenschaftler auf der ganzen Welt zum Vergleich mit neuen Daten nutzen. Doch selbst die besten und am häufigsten genutzten Algorithmen wie etwa BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) verwenden bestimmte Vereinfachungen, um eine effiziente Suche in den riesigen Datenmengen überhaupt zu ermöglichen. Schließlich muss BLAST die von einem Forscher eingegebene Sequenz – den Buchstabencode, der die Abfolge der DNA-Bausteine oder der Aminosäuren beschreibt – mit sämtlichen Sequenzen in der Datenbank in wenigen Minuten vergleichen können.

Dabei bewerten die Suchprogramme die Ähnlichkeit der Sequenzen, indem diese so untereinander angeordnet werden, dass sich möglichst ähnliche Aminosäuren in der gleichen Spalte dieses sogenannten Alignments befinden. Die Berechnung der Ähnlichkeit erfolgt dann Aminosäure für Aminosäure, wobei berücksichtigt wird, wie gut zwei Aminosäuren ohne nachteilige Folgen gegeneinander austauschbar sind. Denn manche dieser Proteinbausteine sind sich in ihren Eigenschaften ähnlich, sodass ihr Austausch in einem Protein oft keinen Effekt auf dessen Funktion hat.

BLAST ist seit seiner Entwicklung 1990 das wichtigste Instrument der Sequenzsuche und wird weltweit rund 500.000 Mal am Tag aufgerufen. Doch das Programm ist noch lange nicht optimal. So beachtet es bei der Bewertung der Ähnlichkeit zweier Aminosäuren nicht deren Kontext, also die benachbarten Aminosäuren. Johannes Söding und Andreas Biegert vom Genzentrum München und dem Exzellenzcluster „Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM)“ der LMU haben nun ein Verfahren entwickelt, das die Ähnlichkeitssuche deutlich verbessert: Ihr sogenanntes kontext-spezifisches BLAST, CS-BLAST, kann bei gleicher Suchgeschwindigkeit doppelt so viele entfernte „Verwandte“ von Proteinen aufspüren wie bisher.

Um die Ähnlichkeit einer Aminosäure mit den Referenzdaten zu bestimmen, wird bei CS-BLAST auch der Sequenzkontext jeder Aminosäure, nämlich deren sechs linke und sechs rechte Nachbarn, in die Analyse mit einbezogen. „Die Idee ist, dass der Kontext sehr viel darüber aussagt, als wie ähnlich zwei Aminosäuren zu bewerten sind“, erläutert Söding, der die Arbeitsgruppe „Protein Bioinformatics and Computational Biology“ am Genzentrum München leitet. „So gibt es beispielsweise bei Proteinen gefaltete und ungefaltete Bereiche. In einem ungefalteten Bereich kann etwa die Aminosäure Valin oft ohne nachteiligen Effekt in die anderen 19 Aminosäuren mutieren. In einem gefaltenen Bereich geht sie dagegen mit hoher Wahrscheinlichkeit in Aminosäuren über, die ebenfalls hydrophob, also wasserabstoßend, sind.“

Dem Programm liegt eine sehr allgemeine Idee zugrunde, die sich auf alle Arten der Sequenzsuche und der Alignmentmethoden übertragen lässt. Dies zeigten die Forscher am Beispiel von PSI-BLAST, einem Algorithmus, bei dem bereits aufgefundene verwandte Sequenzen in einem sogenannten multiplen Alignment untereinander angeordnet werden. Dadurch lassen sich Gruppen von Aminosäuren identifizieren, die immer an der gleichen Stelle der Sequenz vorkommen und so Hinweise auf die Funktion dieses Abschnitts geben. „Uns ist es gelungen, mit der Idee des Sequenzkontextes auch PSI-BLAST deutlich sensitiver zu machen. Dadurch liefern zwei hintereinandergeschaltete Suchen mit unserer kontext-spezifischen Version von PSI-BLAST bessere Resultate als fünf Suchen des herkömmlichen Programms“, sagt Söding.

Dass die neue Methode trotz besserer Empfindlichkeit gleich schnell ist, erklärt der Forscher damit, dass die Sequenzsuche in zwei Schritten erfolgt: „Sowohl beim herkömmlichen BLAST als auch bei unserer Methode wird zunächst eine Suchmatrix berechnet“, erklärt Söding. „Dieser Schritt ist bei uns zwar aufwendiger, aber mit einer Sekunde immer noch sehr schnell. Erst der zweite Schritt, die Datenbanksuche mithilfe der Suchmatrix, nimmt viel Zeit in Anspruch – und dieser Schritt ist bei beiden Ansätzen gleich.“

In Zukunft wollen die Biowissenschaftler den neu entwickelten Algorithmus auch auf genomische Alignments anwenden, bei denen nicht nur einzelne Gene, sondern ganze Abschnitte des Erbguts verglichen werden. „Ähnlich wie bei Proteinen gibt es in der DNA bestimmte Schlüsselstellen, die besonders wichtige Funktionen erfüllen“, erläutert Söding. „Diese auch für das tiefere Verständnis vieler Krankheiten wichtigen regulatorischen Bereiche kann man identifizieren, wenn man das menschliche Genom denen von anderen Säugetieren gegenüberstellt.“ Durch eine kontext-spezifische Methodik hoffen die LMU-Forscher, die Qualität solcher genomischer Aligments und damit die Identifikation regulatorischer Bereiche wesentlich zu verbessern. „Wir glauben, dass sich unsere Methode im gesamten Bereich der biologischen Sequenzanalyse durchsetzen könnte“, schließt Söding. (ca/sw)

Publikation:
„Sequence context-specific profiles for homology searching“;
Andreas Biegert und Johannes Söding;
Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) online;
20. Februar 2009;
doi:10.1073/pnas.0810767106

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Pressemitteilung der TU München vom 16.02.2009

Hightech-Sohle gibt Anweisungen per Kopfhörer

Wenn’s auch nach der Skischule mit der Technik nicht so klappt, kann in Zukunft der Digital Skiing Coach helfen. Eine von Ingenieuren der Technischen Universität München entwickelte Hightech-Sohle analysiert die Bewegungen von Anfängern wie Fortgeschrittenen und gibt dem Skifahrer per Kopfhörer Hilfestellung zum optimalen Bewegungsablauf. Im Rahmen der universitären Ausgründung „Moticon“ soll das Gerät nun vermarktet werden.

Den Berg hinunter kommen zwar fast alle Skifahrer, aber bis die Bewegung leicht und elegant fließt und Skifahren sich nicht nur gut anfühlt, sondern auch sicher ist, braucht es viel Übung in den wenigen Tagen des Winterurlaubs. Mag der erste Bogen einer Abfahrt noch gelingen, so ist bei vielen Skifahrern spätestens nach der zweiten Kurve Schluss mit der guten Technik – sie behalten ihren Körperschwerpunkt zu weit hinten. Die Folge: Sie werden zu schnell, die Skier flattern, sind kaum noch kontrollierbar, die Fahrer müssen abbremsen – von Leichtigkeit oder sicherem Fahren keine Spur mehr.

Der Skilehrer, der Freizeitsportlern beim Erlernen eines guten Fahrstils hilft, wird bald Unterstützung durch einen digitalen Kollegen bekommen. Ein interdisziplinäres Wissenschaftlerteam der Technischen Universität München hat am Fachgebiet für Sportgeräte und Sportmaterialien einen „Digital Skiing Coach“ entwickelt, der die Bewegungen des Skifahrers analysiert und dem Sportler während der Fahrt Rückmeldung gibt.

Herzstück des Digital Skiing Coach ist eine intelligente Einlegesohle mit eigener Energieversorgung. Wählt der Skifahrer vor dem Start zum Beispiel das Programm „Körperposition“, so ermittelt die elektronische Sohle über Drucksensoren die Körperhaltung des Sportlers und überträgt die Daten per Funk an ein Handy. Dort werden die Daten mit den Idealwerten professioneller Skilehrer verglichen. Gerät der Skifahrer zu stark in Rückenlage, hört er über die Kopfhörer des Handys einen Signalton, ähnlich der Einparkhilfe eines Autos. Am Fuß des Hangs fasst die elektronische Stimme des Coachs noch einmal den Verlauf der Abfahrt zusammen und gibt Tipps, was der Sportler verbessern könnte.

Erste Erfahrungen von Skifahrern

Sportwissenschaftliche Studien mit dem Digital Skiing Coach ergab, dass Skifahrerinnen und Skifahrer dank der TUM-Entwicklung ihren Bewegungsablauf deutlich verbessern konnten und dies auch selber so empfanden. Maximilian Müller, einer der drei TUM-Studenten, die den digitalen Skilehrer entwickelt haben, profitierte schon selbst von dem Gerät: „Ich fahre eigentlich recht gut Ski“, sagt der 30-Jährige, „hatte aber meine Probleme mit der Skiführung bei schlechten Schneeverhältnissen. Ein paar Trainingsstunden mit dem Digital Skiing Coach haben mir deutlich gemacht, dass ich zu stark auf den Fersen stehe.“

Kompetenzen aus fünf wissenschaftlichen Fachrichtungen der TUM flossen in die Entwicklung des Systems ein: Maximilian Müller promoviert derzeit am Fachgebiet für Sportgeräte und Sportmaterialien sowie am Lehrstuhl für Produktentwicklung des Instituts für Mechatronik. Mit diesem Know-How entwickelte er die Einlegesohle mit integrierter Elektronik. Der Informatiker Florian Zierer programmierte die Software der Sohle sowie die mobilen Anwendungen auf dem Handy. Robert Vilzmann promovierte am Lehrstuhl für Kommunikationsnetze und erarbeitete mathemathische Algorithmen, die die Bewegungsmuster des Skifahrers erkennen und verarbeiten. Eine Studie am Lehrstuhl für Sportpsychologie schließlich untersuchte, wie viel Information Skifahrer während der Fahrt überhaupt aufnehmen und umsetzen können.

Inzwischen haben die drei TUM-Erfinder mithilfe des Gründerstipendiums EXIST des Bundesforschungsministeriums die Firma „Moticon“ gegründet, die den digitalen Skilehrer serienreif machen und zusammen mit Industriepartnern für den Breitensport vermarkten wird. Dann wird der elektronische Pädagoge zum Beispiel auch auf das richtige Carven achten können, sobald das Auf und Nieder in der Kurve klappt.

Externer Link: www.tu-muenchen.de

Pressemitteilung der TU München vom 13.02.2009

Neuer Software-Qualitätsstandard für Deutschland in Entwicklung 

Ein Konsortium aus Forschungseinrichtungen und Unternehmen erarbeitet in den nächsten drei Jahren einen Qualitätsstandard für Softwareprodukte in Deutschland. Das Ziel: Zukünftig soll die Leistungsfähigkeit und Wirtschaftlichkeit von Software bewertbar und nachweisbar werden. Deshalb streben die Projektmitglieder einen Ansatz für die qualifizierte Zertifizierung der Softwarequalität an. So soll sich ein Gütesiegel „Made in Germany“ auch für Software etablieren. In dem Projekt QuaMoCo (Software-Qualität: Flexible Modellierung und integriertes Controlling) arbeiten Capgemini sd&m, Fraunhofer IESE, itestra, SAP, Siemens und die Technische Universität München zusammen.

QuaMoCo nimmt sich andere Branchen zum Vorbild: Dort haben sich Kriterien für die Qualitätsprüfung und detaillierte Normen bewährt, deren Einhaltung zum Teil sogar gesetzlich vorgeschrieben sind. Obgleich die Softwareindustrie zentrale wirtschaftliche Bedeutung hat, fehlen ähnliche Ansätze.

Bereits bestehende, standardisierte Rahmenwerke für Softwarequalität wie ISO 9126 oder ISO 25000 werden von Softwareentwicklern kaum direkt angewandt, da dort die Kriterien zu allgemein und schwer auf individuelle Software-Entwicklungsprojekte übertragbar sind. Manche Unternehmen behelfen sich mit eigenen Qualitätsrichtlinien, wobei häufig nur ausgewählte Qualitätsmerkmale berücksichtigt werden.

Der neue Qualitätsstandard: flexibel und praktisch anwendbar An diesen Erkenntnissen orientiert sich das QuaMoCo-Projektteam: Angestrebt wird ein Software-Qualitätsstandard mit einem hohen Detaillierungsgrad. „Somit wird ein wirksames Instrument geschaffen, das für die Praxis geeignet ist. Informatiker erhalten konkrete Richtlinien für ihren Entwicklungsprozess, um die Qualität von Software – wie Zuverlässigkeit, Sicherheit oder Wartbarkeit – nachweisbar sicherzustellen“, sagt Informatikprofessor Manfred Broy von der TU München.

Der Qualitätsstandard wird die große Vielfalt unterschiedlicher Softwareprodukte berücksichtigen wie eingebettete Systeme, Mainframe-Anwendungen, Entertainment-Systeme oder hoch-sicherheitskritische Steuerungssysteme. Im Projekt QuaMoCo wird ein domänenübergreifend gültiger Basis-Qualitätsstandard entwickelt, der durch beispielhafte, domänenspezifische Qualitätsstandards ergänzt wird. „Wir realisieren das für Standardsoftware, Individualsoftware, Informationssysteme und eingebettete Systeme. So wird unser Qualitätsstandard sehr flexibel einsetzbar. Und gleichzeitig müssen alle Qualitätsanforderungen vollständig integriert sein. Diesen Spagat müssen wir leisten“, sagt Broy.

Klare Struktur durch das Meta-Qualitätsmodell

Und so gehen die Projektpartner vor: In einem Qualitätsmodell bilden sie detailliert die Eigenschaften eines erfolgreichen Entwicklungsprozesses und die qualitativ hochwertiger Software ab. So werden von der Anforderungserhebung bis hin zur Qualitätssicherung und Wartung umfassend Kriterien definiert, die hohe Qualität von Software gewährleisten. Diesem Qualitätsmodell übergeordnet steht ein Meta-Qualitätsmodell, das allen Qualitätseigenschaften eine klare Struktur gibt. Das Meta-Qualitätsmodell zeigt Wirkzusammenhänge auf, also wie sich eine Qualitätseigenschaft auf einen anderen Bereich im Entwicklungsprozess auswirkt.

BMBF-Förderung

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert QuaMoCo im Rahmen des Förderprogramms IKT 2020 mit 3,7 Mio Euro. Der Eigenanteil der Industriepartner beläuft sich auf rund 2,2 Mio Euro. Außerdem planen die industriellen Verbundpartner über das Projektvorhaben hinaus, weitere finanzielle Mittel in die Erforschung von Softwarequalität zu investieren.

Externer Link: www.tu-muenchen.de