Immunabwehr ohne Kollateralschaden

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Medienmitteilung der Universität Basel vom 23.01.2017

Forschern der Universität Basel ist es gelungen, die Rolle des Enzyms MPO zu klären. Das Enzym, das dem Eiter eine grünliche Farbe gibt, stellt im Kampf gegen Infektionen eine äusserst aggressive Säure her, mit der es Krankheitserreger abtöten kann, ohne das umgebende Gewebe zu schädigen. Die Ergebnisse der Studie, die jetzt in «Nature Microbiology» veröffentlicht sind, geben Ansatzpunkte für Therapien zur Stärkung der Immunabwehr.

Im Kampf des menschlichen Körpers gegen bakterielle Krankheitserreger stehen weisse Blutkörperchen an vorderster Front. Sie identifizieren die Eindringlinge, fressen sie und machen die Bakterien anschliessend mit hochgiftigen Stoffen unschädlich. Wichtig ist dabei, dass diese Stoffe lediglich die Bakterien treffen und möglichst wenige Kollateralschäden im umliegenden Gewebe anrichten.

Die Forschungsgruppen von Prof. Dirk Bumann am Biozentrum und PD Dr. Nina Khanna am Department Biomedizin der Universität und des Universitätsspitals Basel haben nun entdeckt, wie weisse Blutkörperchen diese schwierige Aufgabe lösen. Das Enzym Myeloperoxidase (MPO) setzt sich dazu direkt auf die Oberfläche von Bakterien und stellt dort eine äusserst aggressive Säure her. Diese reagiert sofort mit der Umgebung, frisst ein Loch in die Zellhülle des Bakteriums und tötet es so. Im Kampf gegen bakterielle Infektionen agiert das Enzym damit wie ein Scharfschütze: Ausgestattet mit einer hochexplosiven Munition kämpft es äusserst präzise und punktgenau ohne Kollateralschäden in der Umgebung anzurichten.

Die Funktion von MPO – der grünlichen Farbe im Eiter

Weisse Blutkörperchen bekämpfen bakterielle Eindringlinge mithilfe von Wasserstoffperoxid – einem giftigen Stoff, der vielerorts bekannt ist, da er zum Bleichen von Haaren verwendet wird. Das Enzym MPO bildet daraus Hypochlorsäure, einen Stoff, der noch um ein Vielfaches wirksamer und aggressiver ist als Wasserstoffperoxid. Die Säure setzt sich direkt auf die Oberfläche der Bakterien, reagiert dort unmittelbar und tötet den Eindringling.

«Bakterien sind praktisch machtlos gegen diese Säurebombe», erklärt Dirk Bumann. «Dadurch, dass Hypochlorsäure so hochreaktiv ist, reagiert die Bombe sofort mit den nächsten Biomolekülen. In das weitere Umfeld gelangt sie gar nicht, sondern wird lokal gezündet. Die Bakterien sterben und das umliegende Gewebe bleibt verschont.» Damit konnte das Forschungsteam die genaue Funktion des Enzyms MPO, das dem Eiter eine grünliche Farbe gibt, nun entschlüsseln.

Langzeitfolgen durch Kollateralschäden sind nicht hinlänglich erforscht

Untersucht haben die Forschenden für ihre Studie auch Zellen von Menschen, denen durch einen genetischen Defekt das Enzym MPO fehlt. Dieser Defekt betrifft rund eine von 5000 Personen, ist also sehr selten. Bei diesen Menschen wird das Wasserstoffperoxid nicht in Hypochlorsäure umgewandelt, sondern sammelt sich an, bis es schliesslich in die Blutzelle und nach aussen strömt. «Auch ohne MPO werden die Bakterien unschädlich gemacht. Allerdings wird dabei nicht nur das Bakterium, sondern auch das Blutkörperchen selbst und die Umgebung geschädigt», erklärt Bumann. «Wie stark Entzündungsreaktionen ohne MPO und das damit verbundene Sterben der Blutzellen von Nachteil sind oder ob sie gar zu Langzeitschäden führen, ist bislang jedoch nicht erforscht», so Nina Khanna.

MPO – Das Enzym zeigt zwei Gesichter

«Da wir in unseren Breiten im Vergleich zu früher viel seltener mit Infektionen zu kämpfen haben, spielen hier die zellulären Kollateralschäden derzeit keine so grosse Rolle», sagt Khanna. Es wäre aber vorstellbar, neue Therapieformen im Kampf gegen bakterielle Infektionen zu entwickeln, die durch eine gezielte Stärkung des MPO-Mechanismus die Immunreaktion unterstützen könnten. «Dieser Ansatz ist insofern interessant, als es bisher lediglich Medikamente gibt, die das Gegenteil tun und MPO hemmen. Der Grund ist, dass MPO bei Herzerkrankungen auch negative Auswirkungen auf den Köper haben kann», so Dirk Bumann. Würden solche MPO-Hemmer jedoch breit eingesetzt, könnten die Nachteile bei Infektionskrankheiten deutlicher zum Tragen kommen.

Originalbeitrag:
Nura Schürmann, Pascal Forrer, Olivier Casse, Jiagui Li, Boas Felmy, Anne-Valérie Burgener, Nikolaus Ehrenfeuchter, Wolf-Dietrich Hardt, Mike Recher, Christoph Hess, Astrid Tschan-Plessl, Nina Khanna, Dirk Bumann
Myeloperoxidase targets oxidative host attacks to Salmonella and prevents collateral tissue damage
Nature Microbiology (2017), doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.268

Externer Link: www.unibas.ch

Metamaterial: Kettenhemd inspiriert Physiker

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Presseinformation des KIT (Karlsruher Institut für Technologie) vom 19.01.2017

Forscher des KIT kehren Hall-Koeffizienten um – Struktur mittelalterlicher Kettenpanzer gab Anstoß für Metamaterial mit neuartigen Eigenschaften

Das Mittelalter hat den Ruf einer nicht wissenschaftsfreundlichen Zeit: Wer abseits ausgetretener Pfade nach neuen Erkenntnissen suchte, konnte sich auf dem Scheiterhaufen widerfinden. So gilt der Beitrag der Epoche zum technischen Fortschritt als überschaubar. Doch jetzt haben sich Wissenschaftler des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) bei der Herstellung eines neuen Metamaterials mit neuartigen Eigenschaften von mittelalterlichen Kettenhemden inspirieren lassen. Es ist ihnen so gelungen, den Hall-Koeffizienten eines Materials umzukehren.

Der Hall-Effekt beschreibt das Auftreten einer querverlaufenden elektrischen Spannung in einem stromdurchflossenen Leiter, wenn sich dieser in einem Magnetfeld befindet. Der Effekt, der zum Grundstoff des Physikstudiums gehört, bietet somit eine einfache Möglichkeit, die Stärke von Magnetfeldern zu messen. Er bildet die Grundlage magnetischer Sensoren in Autos, etwa bei Drehzahlsensoren, oder der Kompasse in Smartphones. Neben der Messung von Magnetfeldern kann der Hall-Effekt aber auch zur Charakterisierung von Metallen und Halbleitern eingesetzt werden. So kann zum Beispiel die Ladungsträgerdichte des Materials bestimmt werden. Insbesondere kann aus dem Vorzeichen der gemessenen Hall-Spannung  darauf geschlossen werden, ob die Ladungsträger im Element, aus dem der Halbleiter besteht, positive oder negative Ladung tragen.

Dass es möglich sei, den Hall-Koeffizienten eines Materials (wie etwa Gold oder Silizium) umzukehren – also sein Vorzeichen zu drehen –, hatten Mathematiker theoretisch vorhergesagt. Gelingen sollte dies mittels einer kettenhemdähnlichen dreidimensionalen Ringstruktur, die Ähnlichkeiten mit einem historischen Kettenpanzer aufweist. Das Vorhaben aber tatsächlich zu realisieren, galt bislang als zu anspruchsvoll, da das millionstel-meter-kleine Ringgeflecht dazu aus drei verschiedenen Komponenten hätte zusammengesetzt werden müssen.

Christian Kern, Muamer Kadic und Martin Wegener vom Institut für Angewandte Physik am KIT fanden nun heraus, dass ein einziges Grundmaterial ausreicht, wenn die gewählte Ringstruktur einer bestimmten geometrischen Anordnung folgt. Zunächst stellten sie mi einem höchstauflösenden 3-D-Drucker Polymergerüste her, die sie anschließend mit dem Halbleiter Zinkoxid beschichteten.

Das Ergebnis des Experiments: Sie können nun Metamaterialien herstellen, deren Koeffizient positiv ist, selbst wenn deren Komponenten einen negativen Koeffizienten haben. Das klingt fast ein wenig nach Stein der Weisen, jener Formel, mit deren Hilfe die mittelalterlichen Alchemisten eine Substanz in eine andere zu verwandeln trachteten. Irgendeine Verwandlung allerdings findet hier nicht statt: „Die Ladungsträger im Metamaterial sind nach wie vor negativ geladene Elektronen“, erklärt Christian Kern. „Es verhält sich in Hall-Messungen lediglich so, als wären diese positiv geladen, da sie durch die Struktur auf Umwege gezwungen werden.“

Einen praktischen Nutzen habe die Entdeckung bislang nicht, so Kern. Denn Feststoffe sowohl mit negativem als auch positivem Hall-Koeffizienten gibt es in ausreichendem Maße. Doch Kern möchte weiter forschen: Der nächste Schritt sei die Herstellung anisotroper Strukturen, in denen eine Hallspannung in Magnetfeldrichtung – nicht wie normalerweise senkrecht zu Strom- und Magnetfeldrichtung – auftritt. Derartige Materialien könnten Anwendung in neuartigen Sensoren zur direkten Messung von Wirbeln in Magnetfeldern finden. (mex)

Externer Link: www.kit.edu

Flashmob der Moleküle

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Presseaussendung der TU Wien vom 19.01.2017

Neurotransmitter-Transporter gehören zu den begehrtesten Transportproteinen in der Forschung, kommt ihnen doch eine zentrale Rolle in der Signalverarbeitung im Gehirn zu. Eine gemeinsame Studie der TU Wien und der Medizinischen Universität Wien konnte nun erstmals zeigen, welchen strukturellen Einfluss Membranlipide auf den medizinisch relevanten Serotonin-Transporter haben.

Die Membran einer Zelle besteht aus einer Lipid-Doppelschicht. Lipide sind gute chemische und elektrische Isolatoren, die Zellinneres von Zelläußerem ideal separieren können. Membranen beherbergen aber auch eine Vielzahl von Proteinen, von denen einige den geregelten Austausch von Substanzen über die Membran hinweg regulieren. Die meisten Proteine können sich innerhalb der Lipidschichten frei bewegen, sind aber erstaunlicherweise oft in Gruppen anzutreffen. Dabei kann die Bindung von Proteinen aneinander starr und dauerhaft sein; oder Proteinmoleküle treffen sich, trennen sich und fügen sich in anderer Konstellation wieder zusammen. Das Forschungsinteresse der an der Studie beteiligten Gruppen von Prof. Gerhard Schütz vom Institut für Angewandte Physik der TU Wien und von Prof. Harald Sitte vom Institut für Pharmakologie der MedUni Wien liegt darin, wie solche Interaktionen funktionieren, was weiteren Aufschluss über die Funktionsweise der Zellmembran und der in ihnen eingebetteten Membranproteine geben könnte.

Moleküle zählen durch Licht

Proteinmoleküle sind wegen ihrer Größe nicht mit freiem Auge beobachtbar, weshalb man ihnen mit dem Mikroskop folgen muss. Allerdings ist die Herausforderung dabei, genau jene Proteine, die für die jeweilige Fragestellung interessant sind, aus einer großen Anzahl an anderen Proteinen einer Zelle herauszufiltern. „Gemeinsam mit Prof. Harald Sitte von der Medizinischen Universität Wien interessiert uns derzeit besonders der Serotonin-Transporter (SERT), ein Protein, das für die Aufnahme des Neurotransmitters Serotonin im Gehirn wichtig ist. Um es unter dem Mikroskop beobachten zu können, wird es mit Hilfe eines fluoreszierenden Biomoleküls, eines ‚green fluorenscent protein‘ (GFP), markiert“, erklärt Prof. Schütz. Dabei wird das GFP molekularbiologisch mit dem SERT verknüpft, wie ein farbiger Luftballon. „Durch die Methode der ‘Single Molecule Microscopy‘ können wir aus der Signalstärke der beobachteten Lichtpunkte feststellen, ob  sich das betreffende Molekül allein oder mit einem anderen Molekül seiner Art bewegt.“

Als Biophysiker interessiert Schütz nicht nur, dass sich die Proteine gemeinsam bewegen, sondern auch warum die beiden Moleküle zusammenkleben, also wie die zugrunde liegenden Interaktionsmechanismen funktionieren. Ein zentrales Signalmolekül ist PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat), das überwiegend auf der dem Zellinneren zugewandten Zellmembran-Seite vorkommt. Es dockt perfekt an den SERT an, mit erstaunlichen Konsequenzen. Ist nur eine niedrige Konzentration an PiIP2 verfügbar, so verhält sich die Oligomerisierung des SERT wie erwartet: niedrige SERT-Konzentrationen ergeben vor allem Monomere, hohe Konzentrationen führen zur Formierung von Oligomeren. „Nicht nur, dass wir eine große Anzahl an Oligomeren sehen, wir wissen auch, dass sie gegenseitig Moleküle austauschen“, beschreibt Schütz seine Forschungsarbeit. Ist jedoch das Angebot an PIP2 hoch, so bilden sich im Mittel immer gleich große Oligomere aus, unabhängig von der SERT-Konzentration. „Es ist, als ob die SERT-Proteine in einer voreingestellten Anordnung arretiert wären.“

Der Clusterbildung auf der Spur

Um den Mechanismen dieser erstaunlichen Oligomerbildung auf die Spur zu kommen, muss man ins Innere der Zelle vorstoßen. Ein Zellbereich namens Endoplasmatisches Reticulum fungiert als jener Ort, an dem alle Membranproteine – also auch SERT – hergestellt werden. Es ist de facto PIP2-frei, dort sollte SERT also unterschiedliche Oligomerisierungsgrade aufweisen, je nach SERT- Konzentration. Das wurde auch in der Tat beobachtet. „Wir vermuten, dass SERT nach seiner Herstellung im Endoplasmatischen Reticulum oligomerisiert, dieser Prozess zunächst aber reversibel ist. Erst wenn das Protein an der Zellmembran ankommt, wird der voreingestellte Oligomerisierungsgrad durch PIP2 arretiert“, sagt Schütz. „Die Beobachtungen werden durch gezielte Änderungen der Proteinstruktur bestätigt, die wir am Serotonin-Transporter eingefügt haben“, so Sitte. „Die Position der Punktmutationen konnten wir durch Computermodelle sehr gut bestimmen, die Dr. Thomas Stockner im Rahmen dieser Studie erstellt hat. Die mutierten SERT-Moleküle zeigen ein Verhalten, das die Arretierung nahezu komplett verhindert. Und die medizinische Relevanz unserer Beobachtung liegt in der Bedeutung der Oligomerisierung für die Wirkweise verschiedener Psychostimulantien, wie z.B. der Amphetamine: diese können nur dann wirken, wenn ausreichend miteinander verbundene SERT-Moleküle in der Membran vorgefunden werden.“

Diese Studie entstand im Rahmen des vom Fond zur Förderung von Wissenschaft und Forschung (FWF) geförderten Spezialforschungsbereichs F35 „Transmembrane Transporters in Health and Disease“, der vor allem Wissenschaftler_innen der Medizinischen Universität Wien umfasst. Koautor der Studie und Sprecher des SFB ist Pharmakologe Harald Sitte, der sich seit vielen Jahren mit der Funktionsweise von SERT und anderen Transporterproteinen, sowie deren Modulation durch Psychopharmaka interessiert. (Christine Cimzar-Egger)

Originalpublikation:
Anderluh, A. et al.
Direct PIP2 binding mediates stable oligomer formation of the serotonin transporter.
Nat. Commun. 7, 14089 | DOI: 10.1038/ncomms14089 (2016)

Externer Link: www.tuwien.ac.at

Den Bremser bremsen

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Presseinformation der LMU München vom 19.12.2016

LMU-Forscher zeigen, warum die Standardbehandlung bei dem aggressiven Blutkrebs oft nicht wirken kann – und entdecken damit nicht nur einen Biomarker für die Effizienz der Medikamente, sondern auch einen Angriffspunkt für neue Therapien.

Akute Myeloische Leukämie, kurz AML – eine solche Diagnose ist in der Regel eine schwere Bürde. Die Aussichten, diese meist aggressiv verlaufende Krebserkrankung der Blutzellen zu überleben, sind nicht sonderlich gut. Zur Standardtherapie gehört die Behandlung mit Cytarabin, einem sogenannten Nucleosidanalogon. Doch bei vielen Patienten kommt es nach anfänglichen Behandlungserfolgen zu einem deutlichen Fortschreiten der Erkrankung und zu Resistenzen gegen das Medikament. Warum das so ist, konnten Wissenschaftler um Oliver T. Keppler, Inhaber des Lehrstuhls für Virologie am Max von Pettenkofer-Institut der LMU, und Jindrich Cinatl Jr., Professor am Institut für Medizinische Virologie der Universität Frankfurt, dem Keppler bis 2015 vorstand, nun zeigen. Normalerweise wird das Medikament im Körper rasch in Zellen aufgenommen und chemisch modifiziert, mit einer zusätzlichen Triphosphat-Gruppe, einem kleinen Molekülrest. Die so entstandene Verbindung ist die eigentlich therapeutisch aktive Substanz, sie legt die Synthese der Erbsubstanz DNA in den schnell wachsenden Krebszellen lahm. Doch es gibt einen neu identifizierten „Gegenspieler“: Ein körpereigenes Enzym, das unter dem Kürzel SAMHD1 läuft, spaltet eben jene Triphosphat-Gruppe wieder vom aktiven Wirkstoff ab. Den verhängnisvollen Mechanismus zeigen die Wissenschaftler im renommierten Fachblatt Nature Medicine auf.

Falsche Bausteine eingeschmuggelt

Oliver Keppler ist HIV-Forscher und untersucht die pathogenen Mechanismen des HI-Virus, des AIDS-Erregers. Deshalb kannte sein Team das Enzym SAMHD1 aus einem anderen Zusammenhang – der antiviralen Therapie bei HIV-Infektion: Um sich in menschlichen Zellen vermehren zu können, muss das Virus sein Erbmaterial aus RNA erst einmal umkopieren in DNA, aus der die Gene des Menschen gemacht sind. Um diese Reverse Transkription zu unterbrechen, werden ebenfalls Nukleosidanaloga als Medikamente eingesetzt; sie werden sozusagen als falsche Bausteine in den Kopiervorgang eingeschmuggelt. So entsteht keine intakte Virus-DNA, die HIV-Vermehrung wird gestoppt. Das körpereigene Enzym SAMHD1 hilft sogar noch dabei, in dem es die regulären DNA-Bausteine, die das Virus eigentlich braucht, wegschnappt und zerlegt.

Darum gingen die Forscher zunächst davon aus, dass auch bei der Akuten Myelosischen Leukämie ein ähnlicher Mechanismus greifen könnte, der die Medikamentenwirkung unterstützt. Doch das Gegenteil ist der Fall. „Überraschenderweise ist die aktive Form des Cytarabins selbst ein Substrat von SAMHD1“, sagt Keppler, eine Substanz also, die das Enzym umsetzt und damit unwirksam macht. „Es gibt Hinweise darauf, dass dies auch bei weiteren, in der Tumortherapie wichtigen Nucleosidanaloga der Fall ist.“ Gemeinsam mit einer großen Gruppe von Klinikern, Pathologen, Pharmakologen, Biochemikern und Biostatistikern konnten die Wissenschaftler um Keppler weiterführend in Mausmodellen der AML und retrospektiven Untersuchungen bei Patienten mit AML das Enzym SAMHD1 als entscheidenden Faktor für ein Versagen der Cytarabin-Therapie identifizieren. Ihre Untersuchung zeige, schreiben die Wissenschaftler, dass SAMHD1 ein zellulärer Biomarker dafür sei, die Wirksamkeit von Medikamenten, die auf Nukleosidanaloga basieren, abzuschätzen, und zudem eine nicht unwesentliche Rolle für den individuellen Verlauf der Akuten Myeloischen Leukämie spiele. Weitere Studien könnten zudem zeigen, ob es erfolgversprechende Ansätze gibt, die Aktivität von SAMHD1 zu dämpfen und damit die Wirksamkeit der derzeitigen Medikamente zu verbessern.

Publikation:
Nature Medicine 2016

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Mit Holz und Robotern zur eigenen Firma

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Medienmitteilung der ETH Zürich vom 09.01.2017

An der ETH Zürich wurden letztes Jahr 25 Spin-offs gegründet – damit konnte die Rekordzahl von 2015 egalisiert werden. Das breite Spektrum an Forschungsthemen manifestiert sich auch bei diesen neuen Firmen.

Erneut kann die ETH Zürich auf ein erfolgreiches Spin-off-Jahr zurückblicken: Wie bereits 2015 wurden auch 2016 insgesamt 25 neue Firmen geschaffen. Damit wurden bereits zum zehnten Mal in Folge mehr als 20 Spin-offs in einem Jahr an der ETH gegründet – eine einmalige Bilanz in der Schweizer Hochschullandschaft. Zehn der neu gegründeten ETH-Spin-offs entstanden zudem aus dem Pioneer Fellowship Programm.

Für Detlef Günther, Vizepräsident Forschung und Wirtschaftsbeziehungen, ist die konstant hohe Zahl ein Beweis dafür, dass die ETH Zürich mit der frühen Förderung von Studierenden auf dem richtigen Weg ist. «Der grösste Erfolg für eine Hochschule ist es, wenn sie junge Menschen unterstützen kann, ihre Ideen umzusetzen. Wir haben Studierende, die bereits im Masterstudium als Pioneer Fellow 2016 erfolgreich eine Firma gegründet haben. Dies verlangt Überzeugung, Engagement und Mut, denn der Weg zum Erfolg kann lang sein», so Günther.

Die inhaltliche Ausrichtung der 25 neuen Spin-offs widerspiegelt die ganze Forschungsbreite der ETH Zürich. Mit acht neuen Firmen ist einmal mehr der Bereich Informatik- und Kommunikationstechnologie gut vertreten. Erfreulich ist die Zunahme im Bereich Maschinenbau, wo im Vergleich zum Vorjahr mit sechs Neugründungen gleich doppelt so viele Spin-offs entstanden sind. In der Biotechnologie wurden wie auch schon 2015 vier Spin-offs gegründet.

Vom Forschungsprojekt zur Firma

Unter den neu gegründeten Spin-offs bieten gleich zwei Firmen Lösungen und Produkte rund um den Holzbau an. Dies ist kein Zufall, entstand doch das Jungunternehmen Swiss Timber Solutions aus dem Projekt House of Natural Resources. In diesem einmaligen Gebäude der ETH Zürich werden innovative Technologien sowie neue Bauteile aus Schweizer Laubholz getestet. Der Spin-off kümmert sich um Fragen rund um den Brandschutz, die Tragwerksplanung und den Erhalt von Holzbauten. Der zweite Spin-off Swiss Wood Solutions entwickelt und vermarktet qualitativ hochwertige Holzprodukte weltweit. Für Detlef Günther sind dies eindrückliche Beispiele, die aufzeigen, wie der Wissenschaftstransfer an der ETH Zürich funktioniert: «Als wir vor einem Jahr das House of Natural Resources eröffnet haben, waren wir fasziniert von den Möglichkeiten, die unsere Forschenden im Holzbau entdecken. Nun fliessen diese Erkenntnisse bereits in Firmengründungen.»

Ein zweiter Bereich, der bei den letztjährigen Gründungen auffällt, ist die Robotik. Bei den Firmen Aerotainment Labs, ANYbotics und Wingtra stehen bekannte ETH-Lauf- und Flugroboter am Start, um den Sprung in die Selbstständigkeit zu wagen. Diese ganz unterschiedlichen Roboter können für Inspektionsaufgaben in schwierigem Gelände, oder Überwachungsaufgaben im Agrarbereich eingesetzt oder auch für Animationen und Entertainment verwendet werden.

Externer Link: www.ethz.ch