Presseinformation der Ruhr-Universität Bochum vom 31.07.2009
RUB-Forscher ergründen Peroxisomen-Veränderung
JBC: Farnesylrest beeinflusst Proteinbindung und Faltung
Peroxisomen sind Organellen, die in fast allen Zellen vorkommen, und deren Schädigungen fast immer tödlich sind. Bochumer Biochemiker um Prof. Dr. Ralf Erdmann und Robert Rucktäschel erforschen die Peroxisomenfamilie systematisch. Ihre neueste Erkenntnis betrifft eine kleine Modifikation, die während des Herstellungsprozesses von bestimmten Proteinen wie auch Pex19p stattfindet. Pex19p erkennt bestimmte Proteine und transportiert sie zur Membran der Peroxisomen, in die sie dann eingebaut werden. Das Anhängen eines Farnesylrests an Pex19p ist den Bochumer Studien zufolge bedeutsam für die Bindung mit den zu befördernden Proteinen und für die korrekte Faltung von Pex19p. Letzteres ist besonders wichtig, da von der Faltung eines Proteins dessen Funktion bestimmt wird. Die Forscher berichten in der aktuellen Ausgabe des Journal of Biological Chemistry.
Grundlage für die Behandlung von Krankheiten
Peroxisomen spielen eine entscheidende Rolle bei verschiedensten Stoffwechselprozessen. Sie enthalten eine Vielzahl von Enzymen, die an der Entgiftung der Zelle sowie an der Oxidation von Fettsäuren und anderen wichtigen Prozessen beteiligt sind. Störungen in der Funktion oder Entstehung der Peroxisomen führen zu schweren zumeist tödlichen Erkrankungen. Die Bochumer Arbeitsgruppe hat sich zum Ziel gesetzt, die molekularen Prozesse der Herstellung der Peroxisomen zu entschlüsseln. Dieses Verständnis ist die Grundlage zur Entwicklung von Therapieansätzen zur Behandlung von peroxisomalen Erkrankungen.
Mission: Erkennen und abschleppen
Ein Aspekt der Herstellung von Peroxisomen ist die Biogenese ihrer Membran. Die Membran, eine Lipidschicht, die die äußere Hülle des Peroxisoms bildet, enthält verschiedene Proteine, die an anderer Stelle hergestellt und dann in die Membran importiert werden. Für den Transport der neu erstellten Membranproteine zum Peroxisom spielt das Protein Pex19p eine entscheidende Rolle. Es fungiert als Rezeptor für die zu importierenden Membranproteine. Dabei erkennt Pex19p die Zielproteine über spezielle Erkennungssequenzen, bindet diese und geleitet sie zur peroxisomalen Membran.
Welchen Sinn hat der Lipidrest?
Eine Besonderheit von Pex19p ist eine Modifikation, welche nach der Herstellung des Proteins stattfindet. Bei dieser Modifikation handelt es sich um eine so genannte Farnesylierung. Dabei wird ein Lipidrest (Farnesyl) an ein Ende des Proteins angehängt. Bei den meisten Proteinen trägt diese Modifikation dazu bei, die Proteine in einer Membran zu verankern. Ihre Funktion im Fall von Pex19p war aber unklar. Die Aufgabe für die Forscher bestand nun darin, die Funktion dieses Lipidrestes von Pex19p aufzuklären.
Mutante funktioniert nicht
Sie überprüften zunächst, welche Auswirkung ein Fehlen der Modifikation auf die Biogenese von Peroxisomen hat. Über molekularbiologische Techniken konnten sie Proteinvarianten erstellen, welche sich durch ein Fehlen des Farnesylrestes auszeichneten. Mit diesen Mutanten war der Nachweis möglich, dass die Entstehung von Peroxisomen deutlich gestört war. Ebenso zeigte sich, dass essentielle Membranproteine instabil waren, was in dem Ausfall wichtiger Proteinkomplexe der Peroxisomen resultierte. Die Farnesylierung von Pex19p ist also ein wesentlicher und wichtiger Bestandteil von Pex19p.
Faltung und Anbindung sind gestört
In weiteren Studien untersuchten die Forscher noch, welches die molekularen Ursachen für die Biogenesestörungen sind. Eine Störung der Anbindung an die peroxisomale Membran konnte nach ersten Experimenten ausgeschlossen werden. Damit war klar, dass die Farnesylierung für Pex19p nicht der Membrananbindung dient, sondern eine anscheinend neue Funktion hat. Über biochemische und biophysikalische Techniken ließ sich letztlich zeigen, dass die Bindung zwischen Pex19p und den zu transportierenden Proteinen 10-mal stärker wird, wenn Pex19p modifiziert ist. In strukturellen Untersuchungen zeigte sich schließlich darüber hinaus, dass der Farnesylrest für eine korrekte Faltung des Proteins und somit auch für die korrekte Funktion des Proteins von entscheidender Bedeutung ist.
Titelaufnahme:
Robert Rucktäschel, Sven Thoms, Vadim Sidorovitch, André Halbach, Markos Pechlivanis, Rudolf Volkmer, Kirill Alexandrov, Jürgen Kuhlmann, Hanspeter Rottensteiner und Ralf Erdmann: Farnesylation of Pex19p is required for its structural integrity and function in peroxisome biogenesis. In: Journal of Biological Chemistry, 2009, 284: 20885-20896, DOI:10.1074/jbc.M109.016584
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