Presseinformation der Universität Göttingen vom 15.06.2011

Göttinger Mikrobiologen entschlüsseln Genom des Erregers – Erklärung für aggressives Verhalten

(pug) Wissenschaftler der Universität Göttingen haben die genetische Information des Bakteriums Escherichia coli (E. coli O104:H4) entschlüsselt, das die sogenannten EHEC-Erkrankungen verursacht. Zum Einsatz kam dabei die Roche-454-Sequenzierungstechnologie. Die untersuchten Proben stammen von zwei Patienten aus Hamburg. „Die Ergebnisse erlauben wichtige Rückschlüsse darauf, weshalb das besonders in Norddeutschland grassierende Bakterium so aggressiv ist“, so Dr. Rolf Daniel, Leiter des Göttinger Laboratoriums für Genomanalyse.

Die neuen Sequenzdaten deuten darauf hin, dass die Patientenisolate nicht etwa aus einem EHEC-Erreger hervorgegangen sind, sondern vielmehr aus einem Keim, den man als EAEC (Entero-Aggregativer Escherichia coli) bezeichnet. Dieser zeichnet sich dadurch aus, dass er sich besonders fest an Epithelien bindet, Zellaggregate bildet und sein normales, krank machendes Programm abspult. Mehr als 96 Prozent des nun untersuchten genetischen Materials aus Hamburg und eines EAEC-Stammes sind identisch. Der EAEC-Keim hat sein krank machendes Potenzial erheblich gesteigert, indem er aus anderen E. coli-Stämmen wie beispielsweise EHEC mit Hilfe von Bakterienviren (Phagen) ein spezielles Gen übernommen und fest in seinem eigenen Chromosom verankert hat. Dieses Gen bildet das sogenannte Shiga-Toxin, welches ursprünglich aus dem Erreger der Bakterienruhr stammt. Es ist ein besonderes Gift, das das hämorrhagisch-urämische Syndrom (HUS) auslösen kann, also Blutzersetzung, sowie dessen Folgeschäden wie beispielsweise Nierenversagen. Diese Kombination verleiht dem neuen Keim seine Gefährlichkeit: Seine Zellen können durch Anheftung und Aggregation einen massiven Infektionsherd im Darm bilden, und diese Zellmasse produziert mit dem Shiga-Toxin ein sehr wirksames Gift. Darüber hinaus schützt ein sogenanntes Resistenzplasmid den Keim vor einem breiten Spektrum von Antibiotika.

Die Göttinger Wissenschaftler schlagen für den neuen Erreger die Bezeichnung EAHEC (Entero-Aggregativer-Hämorrhagischer E. coli) vor.

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Presseinformation der LMU München vom 09.06.2011

Entsorgung defekter RNA sichtbar gemacht

Die genetische Information aus dem Zellkern wird von sogenannten mRNAs – dem Erbmolekül DNA eng verwandte Botenmoleküle – in das Zellinnere übermittelt, wo anhand dieser Vorlage Proteine synthetisiert werden. Damit dabei keine Fehler auftreten, besitzt die Zelle ein eigenes Qualitätsmanagement, das defekte mRNAs erkennt und entsorgt. Ein Team um Professor Roland Beckmann vom Genzentrum und Department für Biochemie der LMU München und dem Exzellenzcluster „Center for Integrated Protein Science Munich“ (CiPSM) konnte nun zum ersten Mal einen durch fehlerhafte mRNA blockierten Proteinkomplex strukturell analysieren. Dabei gelang es den Wissenschaftlern, visuell darzustellen, wie der Komplex durch bestimmte Proteinfaktoren erkannt und destabilisiert wird, sodass defekte mRNA entsorgt werden kann.

Das zellinterne Qualitätsmanagement ist wichtig, um die Akkumulation fehlerhafter Proteine zu vermeiden und auch, um die zellulären Proteinfabriken – die Ribosomen – von solchen Problem-RNAs abzulösen, sodass wieder funktionale Proteine produziert werden können. In Zellen höherer Organismen gibt es drei Hauptwege,  mit denen fehlerhafte mRNA erkannt und abgebaut werden kann: Die sogenannten Nonstop-Decay (ND) beziehungsweise Nonsense-Mediated-Decay (NMD) Abbauwege erkennen vor allem mRNA, denen bestimmte Sequenzen fehlen oder deren Verarbeitung vorzeitig stoppt. Der sogenannte No-Go-Abbauweg (Nogo-Decay) dagegen richtet sich gegen mRNA, die im Ribosom stecken bleibt und so die Produktion weiterer Proteine blockiert. Der verstopfte Komplex wird von den Faktoren Dom34 und Hbs1 erkannt und letztlich dem Abbau zugeführt – wie die Erkennung vor sich geht und welche strukturellen Eigenschaften nötig sind, damit die fehlerhafte mRNA abgebaut werden kann, war bisher nicht bekannt.

Die Wissenschaftler um Beckmann untersuchten den No-Go-Abbauweg mittels Kryo-Elektronenmikroskopie und konnten mithilfe dieser Methode erstmals einen blockierten ribosomalen Komplex dreidimensional darstellen. „Wir haben mit einer Verstopfungs-mRNA steckengebliebene Ribosomen erzeugt und diese anschließend dreidimensional visualisiert. So konnten wir untersuchen, wie die Faktoren Dom34/Hbs1 den Komplex erkennen und an das Ribosom binden“, sagt Beckmann. Im Ergebnis fanden die Wissenschaftler, dass Dom34/Hbs1 den Komplex destabilisiert, sodass entweder der gesamte Komplex zerlegt oder nur die mRNA gelöst und abgebaut werden kann. Auf Grundlage ihrer Analysen entwickelten die Forscher ein Modell, nachdem die Bindung von Dom34/Hbs1 an den ribosomalen Komplex energetisch vorteilhaft ist, wenn das Ribosom blockiert ist. Die Art des mRNA-Fehlers scheint dabei keine Rolle zu spielen, sodass der Dom34/Hbs1-Komplex gemeinsam mit weiteren Faktoren möglicherweise auch über den No-Go-Abbauweg hinaus allgemein als Rettungssystem für blockierte Ribosomen dient. (göd)

Publikation:
Structure of the no-go mRNA decay complex Dom34-Hbs1 bound to a stalled 80S ribosome.
T. Becker, J.-P. Armache, A. Jarasch, A.M. Anger, E. Villa, H. Sieber, B. Abdel Motaal, T. Mielke, O. Berninghausen & R. Beckmann.
Nature Structural & Molecular Biology Vol.18, pp 715-720 (2011)
doi:10.1038/nsmb.2057

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Pressemitteilung der Universität Regensburg vom 01.06.2011

Publikation in „BMC Cancer“

Das Chondrosarkom ist ein besonders schwierig zu behandelnder Knochentumor, der zudem eine verhältnismäßig hohe Widerstandskraft hat. So ist dieser Tumortyp offensichtlich resistent gegenüber Behandlungsmethoden wie der Chemotherapie oder der Bestrahlungstherapie. Einer der Hauptgründe für die Überlebensfähigkeit des Tumors scheint dabei das Protein Survivin zu sein, das im Wesentlichen nur von Krebszellen produziert wird und den programmierten Zelltod (die Apoptose) hemmt. Es wird deshalb auch „Überlebens-Protein“ genannt. Das Protein Survivin ist vor diesem Hintergrund ein wichtiger Ansatzpunkt für moderne Krebstherapien. Allerdings ist die Funktion des Proteins im Zusammenhang mit der Entwicklung des Chondrosarkoms nur unzureichend untersucht.

Ein Team von Forschern um Dr. Philipp Lechler von der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie für die Universität Regensburg in Bad Abbach haben die Rolle von Survivin bei Erkrankungen mit dem Chondrosarkom nun eingehend untersucht. Die Analysen der Wissenschaftler fanden dabei „in vitro“ statt, also in einer kontrollierten künstlichen Umgebung außerhalb eines lebenden Organismus. Dafür wurden Chondrosarkom-Zellen von insgesamt zwölf Patienten entnommen und mit den neusten Methoden der Histologie untersucht: unter anderem wurde die Prozesse des Zellwachstums, des Zelltods und der Genexpression – also die Produktion von RNA und Proteine aus den genetischen Informationen in der Zelle – eingehend analysiert.

Das Forscherteam konnte nachweisen, dass auch in Chondrosarkom-Zellen eine Vielzahl von Survivin-Proteinen über Genexpression produziert wird. Dies weist auf die zentrale Bedeutung des Proteins bei der Resistenz des Chondrosarkoms gegenüber der Chemotherapie hin. Allerdings gelang es den Forschern auch, über die gezielte Beeinflussung der RNA-Interferenz – einem natürlichen Mechanismus in biologischen Zellen, der der Abschaltung oder Stilllegung von Genen dient – die Apoptose von Chondrosarkom-Zellen in vitro zu fördern. Damit bieten sich weitere Möglichkeiten, um das Chondrosarkom zukünftig auch dann zu behandeln, wenn es schon gefährliche Metastasen gebildet hat.

Die Ergebnisse der Forscher sind vor kurzem in der international bekannten Fachzeitschrift „BMC Cancer“ veröffentlicht worden (DOI: 10.1186/1471-2407-11-120). (Alexander Schlaak)

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