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Wie Gehirntumore ihr eigenes Wachstum fördern

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Medienmitteilung der Universität Basel vom 13.08.2019

Forschende der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel haben einen Mechanismus aufgeklärt, mit dem Krebszellen bei Gehirntumoren ihr eigenes Wachstum fördern. Die Krebszellen legen dazu den Abbau von Wachstumsrezeptoren in Zellen des Gehirns lahm und verstärken so sie die Signalübermittlung der Rezeptoren. Die Resultate der Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift «EBioMedicine» veröffentlicht.

Krebszellen zeichnen sich durch unkontrolliertes Wachstum und Zellteilung aus. Das Glioblastom ist eine besonders aggressive Krebsform im Gehirn, das durch ungebremstes Wachstum von sogenannten Gliazellen entsteht. Die Gliazellen umgeben und stützen die Neuronen und spielen eine wichtige Rolle in der Energieversorgung und Informationsweiterleitung.

Krebspatienten haben verändertes Proteininventar

Eine Arbeitsgruppe aus Forschenden des Biozentrums, des Departments Biomedizin und der Neurochirurgie der Universität Basel hat nun die Gesamtheit der Proteine, das sogenannte Proteom, von verschiedenen Glioblastomen untersucht. «Unser Ziel war es, die Veränderungen des Proteininventars in Biopsien von Gliomapatienten mithilfe der hochauflösenden Massenspektrometrie zu analysieren. Die Datenmenge, die sich während diesen Analysen ergaben, war riesig», erklärt Studienkoordinator Paul Jenö.

Gehemmter Abbau von Wachstumsrezeptoren fördert ungebremstes Zellwachstum

Für ihre Studie verwendeten die Forscherinnen und Forscher Biopsien von Krebspatienten mit unterschiedlichem Glioblastom-Grad. Die Daten zeigten, dass eine bestimmte Gruppe von Proteinen bei Gliomapatienten in deutlich verringerter Konzentration vorliegt. «Diese Proteine regulieren auch den Abbau des Wachstumsrezeptors EGFR. Liegt wie bei den untersuchten Patienten das Protein in zu geringer Konzentration vor, wird Rezeptoraufnahme in die Zelle reduziert, aber die intrazelluläre Signalaktivität erhöht. Die Folge ist ein ungebremstes Zellwachstum», so Studienautor Dominik Buser.

Zusammenfassend zeigte sich, dass Glioma die Endozytose herunterfahren und damit die Verweildauer von Rezeptoren an der Zelloberfläche verlängern. Die Wachstumsrezeptoren können so länger wirken und das ungebremste Zellwachstum beginnt. «Das Glioblastom nutzt also den gehemmten Abbau von Wachstumsrezeptoren, um selbst schnell und aggressiv zu wachsen», so Jenö. Die Studie zeigt einmal mehr, mit welchen Strategien Krebszellen molekulare Vorgänge ausschalten, um ihr eigenes Wachstum voranzutreiben. Die Ergebnisse tragen somit zum Verständnis für die molekularen Prozesse beim Krebswachstum bei und könnten neue Anhaltspunkte für Therapien liefern.

Originalbeitrag:
Dominik P. Buser, Marie-Françoise Ritz, Suzette Moes, Cristobal Tostado, Stephan Frank, Martin Spiess, Luigi Mariani, Paul Jenö, Jean-Louis Boulay and Gregor Hutter
Quantitative proteomics reveals reduction of endocytic machinery components in gliomas
EBioMedicine (2019), 10.1016/j.ebiom.2019.07.039

Externer Link: www.unibas.ch

Langsame Elektronen gegen den Krebs

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Presseaussendung der TU Wien vom 20.08.2019

Bei der Ionentherapie nutzt man komplizierte atomphysikalische Effekte, um Krebszellen zu zerstören. An der TU Wien identifizierte man nun einen Mechanismus, der das deutlich erleichtert.

In der Krebstherapie verwendet man heute oft Ionenstrahlen: Elektrisch geladene Atome werden auf den Tumor geschossen, um Krebszellen zu zerstören. Dabei sind es allerdings gar nicht die Ionen selbst, die den entscheidenden Schaden anrichten. Wenn Ionen durch festes Material dringen, können sie einen Teil ihrer Energie auf viele einzelne Elektronen verteilen, die sich dann mit recht niedriger Geschwindigkeit weiterbewegen – und genau diese Elektronen zerstören dann die DNA der Krebszellen.

Dieser Mechanismus ist vielschichtig und noch nicht vollständig verstanden. An der TU Wien konnte nun gezeigt werden, dass ein bisher in diesem Zusammenhang wenig beachteter Effekt eine wesentliche Rolle spielt: Durch den sogenannten interatomaren Coulomb-Zerfall kann ein Ion zusätzliche Energie an umliegende Atome abgeben. Dadurch wird sehr lokal eine erstaunlich große Anzahl von Elektronen frei – und zwar genau mit der passenden Energie, um die DNA der Krebszellen optimal zu schädigen. Um die besondere Wirksamkeit der Ionentherapie zu verstehen und weiter zu verbessern, muss dieser Mechanismus unbedingt mitberücksichtigt werden. Das Ergebnis wurde nun im Fachjournal „Journal of Physical Chemistry Letters“ publiziert.

Ein schnelles Teilchen – oder viele langsame

Wenn ein geladenes Teilchen mit hoher Geschwindigkeit durch ein Material dringt – zum Beispiel durch menschliches Gewebe – dann richtet es entlang seines Pfades ein großes atomphysikalisches Durcheinander an: „Eine ganze Kaskade von Effekten kann dadurch ausgelöst werden“, sagt Janine Schwestka, Erstautorin der aktuellen Publikation, die derzeit im Team von Prof. Friedrich Aumayr und Dr. Richard Wilhelm an ihrer Dissertation arbeitet. Wenn sich das Ion zwischen anderen Atomen hindurchbewegt, können diese und weitere Teilchen ionisiert werden, schnelle Elektronen fliegen herum, die dann wieder mit anderen Teilchen zusammenstoßen. Letztendlich kann ein schnelles, geladenes Ion einen Teilchenschauer aus hunderten Elektronen mit jeweils viel niedrigerer Energie auslösen.

Aus dem Alltag sind wir gewohnt, dass schnelle Objekte dramatischere Auswirkungen haben als langsame: Ein mit voller Wucht getretener Fußball richtet im Porzellanladen größeren Schaden an als ein sanft gerollter. Auf atomarer Ebene trifft das aber nicht zu: „Die Wahrscheinlichkeit, dass ein langsames Elektron einen DNA-Strang zerstört, ist viel größer. Ein sehr schnelles Elektron hingegen fliegt meistens einfach am DNA-Molekül vorbei, ganz ohne Spuren zu hinterlassen“, erklärt Janine Schwestka.

Von einer Elektronenschale zur anderen

Das Team der TU Wien nahm nun einen ganz besonderen Effekt genauer unter die Lupe – den interatomaren Coulomb Zerfall. „Die Elektronen des Ions können unterschiedliche Zustände annehmen. Je nachdem, wie viel Energie sie haben, befinden sie sich in einer der inneren Schalen, nahe am Atomkern oder in einer äußeren Schale“, sagt Janine Schwestka. Nicht alle möglichen Elektronen-Plätze sind besetzt. Wenn eine Elektronenschale im mittleren Energiebereich frei ist, dann kann ein Elektron aus einer Schale mit hoher Energie dorthin überwechseln. Dabei wird Energie frei – und die kann nun über den interatomaren Coulomb-Zerfall an das Material abgegeben werden: „Das Ion überträgt diese Energie auf mehrere Atome in der direkten Umgebung gleichzeitig. Aus all diesen Atomen wird jeweils ein Elektron herausgelöst, aber weil die Energie auf mehrere Atome aufgeteilt wird, handelt es sich dabei um lauter recht langsame Elektronen“, erklärt Schwestka.

Xenon und Graphen

Mit Hilfe eines ausgeklügelten Versuchsaufbaus konnte man nun zeigen, wie wirkmächtig dieser Prozess ist: Mehrfach geladene Xenon-Ionen wurden auf eine Graphen-Schicht geschossen. Elektronen aus den äußeren Xenon-Schalen wechseln auf eine Position in einer anderen Schale mit kleinerer Energie, dafür werden aus zahlreichen Kohlenstoff-Atomen der Graphen-Schicht Elektronen herausgelöst, die dann von einem Detektor aufgefangen werden, um ihre Energie messen zu können. „Tatsächlich konnten wir auf diese Weise zeigen, dass der interatomare Coulomb-Zerfall einen sehr wichtigen Beitrag zur Entstehung zahlreicher freier Elektronen im Material leistet“, sagt Prof. Friedrich Aumayr.

Um die Wechselwirkung von Ionenstrahlen mit festen Materialien oder organischem Gewebe richtig zu beschreiben, muss dieser Effekt unbedingt berücksichtigt werden. Wichtig ist das einerseits für die Optimierung von Ionenstrahltherapien zur Bekämpfung von Krebs, aber auch für andere wichtige Bereiche – etwa für die Gesundheit der Besatzung von Raumstationen, wo man ständigem Teilchenbombardement der kosmischen Strahlung ausgesetzt ist. (Florian Aigner)

Originalpublikation:
J. Schwestka et al., Charge-Exchange-Driven Low-Energy Electron Splash Induced by Heavy Ion Impact on Condensed Matter, J. Phys. Chem. Lett.201910XXX4805-4811

Externer Link: www.tuwien.ac.at

KI zur Vorhersage von Proteinstruktur

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Presseinformation des KIT (Karlsruher Institut für Technologie) vom 14.08.2019

Die Funktion von Eiweißen wird wesentlich von ihrer Gestalt festgelegt, diese zu bestimmen, war bislang aufwendig und teuer. Ein Team des KIT hat eine effizientere Methode erdacht.

Proteine sind Hochleistungsbiomaschinen: Eiweiße finden sich in jeder Zelle und spielen im menschlichen Körper eine wichtige Rolle, etwa bei der Blutgerinnung oder als Hauptbestandteil von Haaren oder Muskeln. Welche Funktion die molekularen Werkzeuge jeweils erfüllen, lässt sich an ihrer Gestalt erkennen. Forscherinnen und Forscher des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) haben eine neue Methode entwickelt, diese Proteinstruktur mittels Künstlicher Intelligenz vorherzusagen.

Proteine können mit anderen Molekülen durch Eindringen oder Umschließen interagieren, je nach Form. Diese lässt sich – anders als beim Blick in den heimischen Werkzeugkasten – nicht ohne weiteres feststellen, sondern nur mit teuren und aufwendigen Experimenten. Forscherinnen und Forscher des Steinbuch Centre for Computing (SCC), dem Rechenzentrum des KIT, haben dafür zunächst Datenbanken für Proteinsequenzen durchkämmt und gleiche Proteine unterschiedlicher Spezies verglichen. „Hämoglobin, das in unserem Körper für den Sauerstofftransport zuständig ist, gibt es auch beim Insekt, bei der Feldmaus und beim Schimpansen“, erklärt Markus Götz, Datenanalyst beim SCC. Den Aufbau eines Proteins kann man sich dabei wie eine Perlenkette vorstellen, an der Proteinteile, die Aminosäuren, aufgereiht sind. Seine dreidimensionale Struktur – und damit seine Eigenschaften – erhält es, indem sich manche weit voneinander entfernte „Perlen“ zu Paaren zusammenschließen und das Protein so falten. Bei verschiedenen Organismen können sich diese Paarungen unterscheiden, die Eigenschaften des Proteins bleiben aber dennoch gleich. „Schädliche Mutationen wurden im Laufe der Evolution ausgefiltert“, sagt Götz.

Das Team um Götz hat nun einer Künstlichen Intelligenz (KI) beigebracht, welche Kopplungen in bekannten Proteinsequenzen evolutionär erfolgreich waren. „Wir erwarten, dass das System so auch Rückschlüsse auf den Aufbau unbekannter Proteinsequenzen ziehen kann“, so Götz. Der Nutzen: „Es ist sehr einfach zu bestimmen, aus welchen Aminosäuren eine Proteinkette besteht. Proteinstrukturen direkt experimentell zu bestimmen, ist aber sehr aufwendig und kostet Millionen“, ergänzt Alexander Schug vom SCC.

Der Ansatz, Kontakte in Proteinen von einer KI vorhersagen zu lassen, ist nicht ganz neu. „Aktuell werden dafür vor allem Methoden aus der Bildverarbeitung eingesetzt“, sagt Götz. Solche Neuronalen Netzwerke könnten Muster gut erkennen. Bei der Proteinstruktur spielten aber besonders jene Kontakte von Proteinteilen eine Rolle, die besonders weit auseinander liegen, weil sie beim Falten einen stärkeren Einfluss auf die Form haben als solche, die nahe beieinander liegen. „Daher verfolgen wir stattdessen einen Ansatz aus der automatisierten Sprachübersetzung. Wir betrachten die Aminosäureketten als Sätze, die in eine andere Sprache übersetzt werden.“ Sogenannte „Self-Attention Neural Networks“ kommen in populären Übersetzungsprogrammen zum Einsatz. Sie können erkennen, welche Teile des Satzes miteinander in Beziehung stehen oder – im Proteinkontext – welche Aminosäuren miteinander einen Kontakt bilden. (mex)

Externer Link: www.kit.edu

Neuer Weltrekord im Codeknacken stellt Online-Sicherheitssysteme in Frage

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Pressemeldung der Universität Passau vom 02.08.2019

Unter Beteiligung der Universität Passau hat ein internationales Team von Mathematikern ein neues Verfahren zum Knacken kryptographischer Codes entwickelt und einen neuen Weltrekord aufgestellt. Die Forscher gehen davon aus, dass eine bestimmte Variante von Verschlüsselungssystemen, die aktuell bei der Absicherung von Online-Transaktionen im Einsatz sind, damit nicht mehr sicher nutzbar ist.

Die Kryptographie, die Kunst des geheimen Schreibens, ist etwa so alt wie die Verbreitung der Schrift selbst, ihre Geschichte so spannend wie aufschlussreich. Die Erkenntnisse der Kryptographie finden in unserem Alltag Anwendung in Form von Verschlüsselungs- und Signatursystemen. Derartige Systeme verwenden Zahlen mit hunderten Stellen um zum Beispiel Bankdaten bei Onlinezahlungen oder vertrauliche Informationen im E-Mailverkehr zu schützen. Die Sicherheit der verbreiteten Public-Key-Verschlüsselungsverfahren beruht im Wesentlichen auf zwei algorithmischen Problemen, dem diskreten Logarithmusproblem und dem Faktorisierungsproblem. Dies sind hochgradig schwierige mathematische Probleme, welche bisher selbst bei Verwendung aktueller Supercomputer Billionen von Jahren zur Lösung benötigten.

Fünf Forschende von der Universität Passau, der École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), dem niederländischen Centrum Wiskunde & Informatica (CWI) und der englischen University of Surrey haben nun ein solches Problem geknackt: Sie berechneten diskrete Logarithmen in einem mathematischen Rechenbereich, einem sogenannten binären Körper, mit genau 30750 Bits, was Dezimalzahlen mit 9257 Stellen entspricht. Diese Größe schlägt den vorherigen Rekord in einem Körper mit 9234 Bits bzw. 2780 Dezimalstellen, welcher 2014 von Robert Granger (Surrey), Thorsten Kleinjung (EPFL) und Jens Zumbrägel (Passau) aufgestellt wurde. Dieses Trio hatte bereits 2014 auch einen 128-Bit-sicheren Industriestandard geknackt, der ebenfalls auf dem diskreten Logarithmusproblem basiert.

Seither haben Granger, Kleinjung und Zumbrägel einen noch schnelleren Algorithmus entwickelt. Einige Kryptographieexperten waren bisher weiter von der Sicherheit entsprechender Verschlüsselungsmethoden ausgegangen und empfahlen diese teils sogar explizit zur Verwendung für Zahlen ab ca. 16000 Bits Größe. Zusammen mit Arjen K. Lenstra (EPFL) und Benjamin Wesolowski (CWI) hat das Forschertrio das diskrete Logarithmusproblem nun in 30750 Bits gelöst – und so demonstriert, dass solche Empfehlungen nicht haltbar sind. Der neue Rekord benötigte drei Jahre auf verschiedenen Computerclustern. Dies entspricht ca. 2900 Jahre auf einem Single-Core-PC, wie er bis 2005 Standard war. Auch wenn drei Jahre immer noch nach einer langen Zeit klingen: Die mathematischen Fortschritte der letzten Jahre und die immense Steigerung der Rechenleistung machen deutlich, dass diese Variante von Verschlüsselungssystemen bereits heute keine absolute Sicherheit mehr bietet.

Nach der Einschätzung von Dr. Robert Granger, Lecturer in Secure Systems an der University of Surrey, sei der Weltrekord eine fantastische Leistung, welche zeige, dass dieser bislang wesentliche Teil der kryptographischen Welt nun der Vergangenheit angehören sollte. Andererseits gebe es auch konstruktive Anwendungen solch schneller Algorithmen, sogar in der Kryptographie selbst, weswegen Granger von einer Win-Win-Situation spricht. Prof. Dr. Jens Zumbrägel, Inhaber der Professur für Mathematik mit Schwerpunkt Kryptographie, ergänzt: „Solch großformatige Berechnungen helfen uns zu verstehen, wo Gefahren lauern und können zu Einsichten führen, welche in anderen Szenarien angewandt werden. Deswegen sind diese Experimente immens wichtig für die Beurteilung der Sicherheit der heutigen Kryptographie.“ Zumbrägel stellt jedoch auch klar, dass andere Kryptosysteme, welche etwa auf Faktorisierung oder diskreten Logarithmen in Primkörpern oder elliptischen Kurven beruhen, nach derzeitigem Stand weiterhin sicher seien. (Anja Schuster)

Externer Link: www.uni-passau.de