Designerviren stacheln Immunabwehr gegen Krebszellen an

Medienmitteilung der Universität Basel vom 26.05.2017

Schweizer Forscher haben künstliche Viren gebaut, die gezielt gegen Krebserkrankungen eingesetzt werden können. Diese Designerviren alarmieren das Immunsystem und leiten es an, Killerzellen in den Kampf gegen den Krebs zu schicken. Die Ergebnisse von Basler Virologen und Genfer Immunologen, veröffentlicht im Fachblatt «Nature Communications», bilden eine Grundlage für neuartige Krebstherapien.

Die meisten Krebszellen regen die körpereigene Abwehr, das Immunsystem, eher schlecht an und können daher ohne merkliche Gegenwehr wachsen. Ganz anders bei Virusinfektionen: Die eindringenden Viren führen im Körper zur Freisetzung von Alarmsignalen, worauf das Immunsystem alle verfügbaren Mittel zum Kampf gegen den Eindringling einsetzt.

Verstärkter Abwehrkampf

Immuntherapien, welche das Abwehrsystem des Körpers «enthemmen», werden seit einigen Jahren erfolgreich zur Krebsbehandlung eingesetzt. Dadurch wird auch sein halbherzig geführter Kampf gegen die Krebszellen verstärkt. Doch das Immunsystem dazu anzustacheln, dass es spezifisch, gezielt und mit aller Kraft gegen Krebszellen vorgeht, blieb ein weitgehend unerreichtes Ziel. Den Forschenden um Prof. Daniel Pinschewer von der Universität Basel und Prof. Doron Merkler von der Universität Genf ist es nun gelungen, neuartige Designerviren herzustellen, die genau dies bewirken sollen.

Die Forschenden haben die künstlichen Viren aus dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV) gebaut, welches Nagetiere, aber auch Menschen befallen kann. Sie waren für Mäuse zwar ungefährlich, lösten bei ihnen aber die für Virusinfektionen typischen Alarmsignale aus. Zudem bauten die Biomediziner den Viren besondere Eiweisse ein, die sonst nur in Krebszellen vorkommen. Bei einer Infektion mit dem Designervirus konnte das Immunsystem diese Krebseiweisse nun als gefährlich erkennen.

Die einzigartige Kombination von Alarmsignalen und dem Eiweiss von Krebszellen brachte das Immunsystem dazu, eine schlagkräftige Armee von zytotoxischen T-Lymphozyten herzustellen, die auch Killerzellen genannt werden. Diese konnten die Krebszellen anhand ihres Eiweisses gezielt erkennen und erfolgreich bekämpfen.

Hoffnung auf neue Krebstherapien

Die Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten haben sich in den letzten Jahren enorm weiterentwickelt. Dennoch sprechen viele Krebsarten nach wie vor unzureichend auf die derzeit verfügbaren Therapien an, wie die Forschenden schreiben. «Wir erhoffen uns, dass unsere neuen Erkenntnisse und Technologien bald in der Krebstherapie Anwendung finden und einen Beitrag leisten, die Behandlungserfolge bei Krebs weiter zu steigern», sagt der Letztautor der Studie, Prof. Daniel Pinschewer.

Originalbeitrag:
Sandra M. Kallert, Stephanie Darbre, Weldy V. Bonilla, Mario Kreutzfeldt, Nicolas Page, Philipp Müller, Matthias Kreuzaler, Min Lu, Stéphanie Favre, Florian Kreppel, Max Löhning, Sanjiv A. Luther, Alfred Zippelius, Doron Merkler, & Daniel D. Pinschewer
Replicating viral vector platform exploits alarmin signals for potent CD8+ T cell-mediated tumour immunotherapy
Nature Communications (2017), doi: 10.1038/ncomms15327

Externer Link: www.unibas.ch

High Tech aus Oberösterreich: Künstliche Nerven für schnellere Heilung

Presseaussendung der JKU Linz vom 19.05.2017

Gemeinsam mit oberösterreichischen Forschungseinrichtungen haben WissenschaftlerInnen der Johannes Kepler Universität ein Verfahren entwickelt, bei dem durch künstliche Nervenzellen die Regeneration verletzten Gewebes beschleunigt werden soll. Der revolutionäre Ansatz wurde nun bei einem internationalen Wettbewerb als beste Life-Science-Geschäftsidee ausgezeichnet.

Theoretische Erkenntnisse praktisch umzusetzen ist eine Stärke der Kepler Universität. Daher gründete Dr. Klaus Schröder gemeinsam mit den JKU-Professoren Oliver Brüggemann und Ian Teasdale (beide Institut für Chemie der Polymere) 2016 das Unternehmen NP Life Science Technologies KG. Die Wissenschaftler entwickeln ein bioabbaubares Implantat, das die Regeneration geschädigter, getrennter peripherer Nerven unterstützen wird. Es hat eine Länge von einigen Millimetern und besteht aus zahlreichen parallel ausgerichteten Mikrokanälen.

„Es bildet damit sozusagen die Struktur eines Nervs nach. Den mikrometer-großen regenerierenden echten Nervenzellen und deren Ausläufern bietet es eine unmittelbare Wachstumsrichtung zwischen den Nervenenden. Die schnellere Regeneration ist vorteilhaft für PatientInnen, da sie mit einer schnelleren Ausheilung und einer dauerhaften Wiederherstellung der Lebensqualität einhergeht“, erklärt Univ.-Prof. Brüggemann.

Patent erteilt

Das Patent für dieses Verfahren  wurde in Österreich bereits erteilt. „Der Erfolg beruht darauf, dass wir auf Basis des bioanorganischen Kunststoffs Polyphosphazen organähnliche Strukturen nachbilden lassen, die in die Zellen des Körpers einwandern und geschädigte und zerstörte Gewebe regenerieren. Polyphosphazene bieten den Vorteil, dass man sie chemisch sehr gut modifizieren und sie somit den biologischen Bedürfnissen eines Gewebes anpassen kann“, erklärt Univ.-Prof. Teasdale.

Auszeichnung als beste Idee

Bereits jetzt kann das Start-up-Unternehmen einen großen Erfolg verbuchen: Am 27. April wurde die NP Life Science Technologies KG mit dem Best of Biotech Award Phase 1 ausgezeichnet. 31 Einreichungen aus drei Ländern wurden von der Fachjury eingehend geprüft. „Wir freuen uns, dass unser Projekt so erfolgreich ist“, erklärt NP-Life-Science-Technologies-CEO Dr. Klaus Schröder. „Nun hoffen wir, dass wir bald unseren ersten Prototypen für Nerven präsentieren können.“

High Tech aus Oberösterreich soll somit Menschen auf aller Welt helfen. „Schade, dass wir der einzige Wettbewerbsteilnehmer aus Oberösterreich waren“, bedauert Schröder, und hofft, dass die Vision eines „Medical Valley“ im Bundesland Wirklichkeit wird.

NP Life Science Technologies KG ist ein Unternehmen, das sich der Erforschung und Entwicklung von funktionalisierten Polymerstrukturen widmet. Das umfasst u.a. die Entwicklung von Medizinprodukten, die den menschlichen Organismus bei der Regeneration traumatisierter Gewebe unterstützten und die Funktionalität wiederherstellen. (Christian Savoy)

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Synthetischer Zucker gegen Autoimmunkrankheit

Medienmitteilung der Universität Basel vom 18.04.2017

Forscher arbeiten an einem neuartigen Ansatz zur Behandlung einer seltenen Autoimmunerkrankung des peripheren Nervensystems: Dabei soll eine Art molekularer Schwamm aus Zucker pathogene Antikörper aus dem Blutkreislauf entfernen. Entwickelt zur Behandlung der Anti-MAG Neuropathie, hat der Ansatz das Potenzial, auch bei andern Autoimmunerkrankungen Anwendung zu finden. Dies berichten Wissenschaftler der Universität Basel und des Universitätsspitals Basel in der Fachzeitschrift «PNAS».

Patienten, die an Anti-MAG-Neuropathie erkranken, leiden unter anderem an Sensibilitätsverlust in Armen und Beinen, neuropathischen Schmerzen und einem Verlust der Koordination bis zur Gehbehinderung. Durch die fortschreitende Schädigung der peripheren Nerven werden die Betroffenen im täglichen Leben immer stärker eingeschränkt, bis sie auf vollständige Unterstützung angewiesen sind.

Die Erkrankung kann im Blutserum anhand von Autoantikörpern nachgewiesen werden, die an das Myelin-assoziierte Glykoprotein (MAG) im peripheren Nervensystem binden. Diese Anti-MAG Antikörper gelten seit Längerem als Ursache der Krankheit. Bekannt ist auch, dass eine Reduktion der Antikörperkonzentration im Blut zu einer Verbesserung der Symptome führt.

Eine zugelassene Therapie, die spezifisch gegen diese Autoantikörper wirkt, ist zurzeit aber nicht verfügbar. Die heutigen Behandlungen zielen lediglich darauf ab, die Immunreaktion zu unterdrücken; sie sind wenig effizient und können zum Teil schwere Nebenwirkungen hervorrufen.

Künstliches Molekül als Schwamm

Daher arbeiten Basler Forschende an einer neuen Behandlungsmethode mit massgeschneiderten synthetischen Glykopolymeren, die wie ein Schwamm auf die schädlichen Autoantikörper wirken. Das Glykopolymer imitiert den Abschnitt auf dem MAG-Protein, an den die Anti-MAG Antikörper binden.

Die Wissenschaftler konnten in vitro nachweisen, dass das Glykopolymer die krankheitsverursachenden Antikörper in Patientenseren neutralisiert. Darüber hinaus wurden die Anti-MAG Antikörper in immunisierten Mäusen effizient entfernt.

Perspektive für andere Autoimmunerkrankungen

Dieser neue Behandlungsansatz bietet nicht nur eine vielversprechende Möglichkeit für eine antigenspezifische Therapie der Anti-MAG Neuropathie, sondern auch für andere Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankungen.

Da bei vielen Autoimmunerkrankungen die Antigene nur unvollständig beschrieben oder gar unbekannt sind, gestalten sich antigenspezifische Therapieansätze in der Regel äusserst schwierig. «Mit der Verwendung von Glykopolymeren eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Anti-Glykan-Antikörper eine Rolle spielen», sagt Studienleiter Prof. Beat Ernst vom Departement für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Basel. Beispiel dafür sind die multifokale motorische Neuropathie oder das Guillain-Barré-Syndrom.

Kooperation mit Spin-off

Die Resultate entstanden in einem gemeinsamen Projekt des Departements für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Basel und der Polyneuron Pharmaceuticals AG, einem Spin-off der Universität Basel, der 2014 von Dr. Ruben Herrendorff, Prof. Andreas Steck und Prof. Beat Ernst gegründet worden ist. Das Projekt wurde von der Kommission für Technologie und Innovation (KTI), der Gebert Rüf Stiftung und der Neuromuscular Research Association Basel gefördert.

Zurzeit bereitet Polyneuron Pharmaceuticals AG die klinische Testierung des Glykopolymer-Wirkstoffs zur Therapie von Anti-MAG Neuropathie vor.

Originalbeitrag:
Ruben Herrendorff, Pascal Hänggi, Hélène Pfister, Fan Yang, Delphine Demeestere, Fabienne Hunziker, Samuel Frey, Nicole Schaeren-Wiemers, Andreas J. Steck and Beat Ernst
Selective in vivo removal of pathogenic anti-MAG autoantibodies, an antigen-specific treatment option for anti-MAG neuropathy
PNAS (2017), doi: 10.1073/pnas.1619386114

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Steuerung im Doppel

Presseinformation der LMU München vom 06.04.2017

Viele Chemokine schließen sich als Duo zusammen. Wie präzise diese Signalmoleküle dann Immunzellen zu ihrem Einsatzort lotsen können, haben LMU-Mediziner analysiert. Möglicherweise ergibt sich daraus ein Ansatzpunkt für neue Therapien.

Chemokine sind kleine Signalproteine, die Zellen an bestimmte Orte innerhalb des Körpers locken. Insbesondere lotsen sie Immunzellen in infizierte oder verletzte Gewebe. Die Zellen folgen dabei gleichsam einem Anstieg der Chemokin-Konzentration hin zum Ort mit der größten Chemokin-Dichte. Chemokine sind daher an Entzündungsreaktionen beteiligt, mit denen die Körperabwehr Schädigungen bekämpft. Sie spielen unter anderem auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Atherosklerose, die auf chronischen Gefäßentzündungen beruht. Forscher um die LMU-Mediziner Professor Christian Weber und Dr. Philipp von Hundelshausen haben nun erstmals systematisch untersucht, ob und wie Interaktionen zwischen unterschiedlichen Chemokinen deren Funktionen beeinflussen, und ihre Ergebnisse im Fachmagazin Science Translational Medicine veröffentlicht.

Viele Chemokine schließen sich zu Dimeren zusammen, das heißt sie bilden Zweierverbünde. Die Interaktion zwischen diesen Partnern kann deren Funktion potenziell verstärken oder hemmen. Deshalb könnten sogenannte Heterodimere, bei denen sich zwei verschiedene Chemokine zusammengeschlossen haben, auch ein interessantes Ziel für neue Therapien gegen akute und chronische Entzündungen sein. „Bisher war allerdings nur ein einziges Heterodimer ausreichend charakterisiert, das sich für eine therapeutische Intervention mit Peptiden eignet. Diese Chemokine verstärken gemeinsam die Einwanderung Atherosklerose-fördernder Monozyten in entzündete Gefäßwände“, sagt Weber.

Die Wissenschaftler haben nun erstmals systematisch alle möglichen Interaktionen zwischen den etwa 50 bekannten Chemokinen kartiert und untersucht, ob weitere Heterodimere funktionell relevant und möglicherweise therapeutisch beeinflussbar sind. Mithilfe aufwändiger Struktur-Funktions-Analysen und transgener Mausmodelle konnten die Forscher nachweisen, dass insbesondere solche Chemokine interagieren, die im Rahmen einer Entzündungsreaktion gebildet werden. Dabei machten die Forscher zwei Arten des Zusammenschlusses aus, die sich strukturell unterscheiden. Die entsprechenden Dimere werden als CC- bzw. CXC-Dimere bezeichnet. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese beiden Subtypen unterschiedliche Wirkungen haben: Dimere vom CC-Typ verstärken die Chemokin-Wirkung. Im Mausmodell fördern sie die Entstehung von akuten Lungenentzündungen und Atherosklerose. Dimere vom CXC-Typ dagegen hemmen die chemokine Wirkung. Die Bildung spezifischer Chemokin-Heterodimere ermöglicht dem Organismus somit eine fein austarierte Steuerung der Chemokinaktivität“, sagt von Hundelshausen.

„Wir konnten im Rahmen der Studie die Atherosklerose- und Lungenentzündungen-fördernde Wirkung von CC-Heterodimeren, aber auch die Blutplättchenaggregation und damit die Thromboseneigung, die durch CXC-Dimere gefördert wird, mithilfe synthetischer Peptide spezifisch hemmen“, sagt Weber. Solche Peptide könnten demnach die Basis für die Entwicklung neuer Therapeutika bilden.

Publikation:
Science Translational Medicine 2017

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Schutz-Schalter gegen Fettleibigkeit

Pressemeldung der TU Graz vom 22.03.2017

Ein Forscherteam der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz hat einen Wirkstoff entwickelt, der Fettleibigkeit reduziert und Typ-II-Diabetes sowie nicht-alkoholische Fettleber verhindern kann.

Laut der Weltgesundheitsorganisation WHO sind rund 1,9 Milliarden Menschen weltweit übergewichtig. 75 Prozent von ihnen leiden unter einer nicht-alkoholischen Fettleber, 400 Millionen haben Typ-II-Diabetes. Neben den psychosozialen Auswirkungen von Fettleibigkeit führen vor allem deren Folgeerkrankungen zu einer starken Einschränkung der Lebensqualität und -dauer. Wissenschafterinnen und Wissenschafter der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz haben nun einen Wirkstoff entwickelt, der Fettleibigkeit reduziert und Typ-II-Diabetes sowie nicht-alkoholische Fettleber verhindern kann. Die Forschungsergebnisse der Arbeitsgruppen von Rudolf Zechner, Robert Zimmermann, beide Uni Graz, und Rolf Breinbauer von der TU Graz wurden im renommierten Fachmagazin Nature Communications veröffentlicht.

Insulinresistenz als Vorstufe zu Typ-II-Diabetes

Einer der Hauptgründe für die Entstehung von stoffwechselbedingten Erkrankungen, die mit Adipositas in Verbindung gebracht werden, ist ein erhöhter Fettsäurespiegel im Blut. Diese Lipide werden durch die Aktivität eines Enzyms namens Adipose Triglyceride Lipase, kurz ATGL, aus dem gespeicherten Fett des Fettgewebes freigesetzt. „Bei Übergewicht verhindern übermäßig ins Blut freigesetzte Fettsäuren die Aufnahme von Glucose in den Muskel und ins Fettgewebe. Es entsteht eine sogenannte Insulinresistenz, einer Vorstufe von Typ-II-Diabetes“, erklärt Martina Schweiger, Erst- und korrespondierende Autorin der Publikation. Außerdem kommt es zum erhöhten Einstrom von Fettsäuren in Gewebe, dessen primäre Funktion nicht die Speicherung von Lipiden darstellt – etwa in die Leber. Durch die Anhäufung von Triglyzeriden in diesem Organ wird seine Funktion gestört, die Konsequenz ist eine nicht-alkoholische Fettleber.

Kein ATGL, keine Insulinresistenz

„Da die ATGL die Menge an freigesetzten Fettsäuren ins Blut bestimmt, haben wir uns vorgenommen, dieses Enzym zu inhibieren, um die metabolischen Folgen von Übergewicht zu behandeln“, so Schweiger. Bereits 2013 gelang es den Arbeitsgruppen von Zimmermann und Breinbauer, ein Molekül mit dem Namen Atglistatin zu synthetisieren, das die Aktivität der ATGL unterbindet. In ihrer neuen Studie charakterisiert die Forschergruppe jetzt die Wirkung dieses Hemmstoffes Atglistatin im Tiermodell. „Durch das Ausschalten der ATGL konnten wir die Insulinresistenz und die Entstehung der nicht-alkoholischen Fettleber vollständig verhindern. Außerdem kam es zu einer Gewichtsreduktion trotz fettreicher Nahrung“, schildert Schweiger.

Entscheidend war die Erkenntnis, dass ATGL nicht komplett unterbunden werden darf. „Hemmt man ATGL vollständig, führt das zwar ebenso zu einer Verbesserung der Adipositas und der Insulinresistenz, jedoch kommt es zu einer Verfettung des Herzens, die tödlich enden kann“, unterstreicht die Forscherin. Eine vorübergehende Hemmung hat jedoch keinerlei schädliche Nebenwirkungen. „Durch Aufnahme des Wirkstoffes Atglistatin ist das Enzym für sechs Stunden abgestellt. Nach dieser Zeit baut der Körper den Hemmstoff auf natürlichem Weg ab. Danach nimmt ATGL seine Arbeit wieder auf“, erklärt Schweiger.

Die Publikation ist ein weiteres Beispiel für die erfolgreiche Kooperation der Karl-Franzens-Universität Graz und der TU Graz in den Naturwissenschaften, NAWI Graz. (Gerhild Kastrun)

Originalpubliktion:
Nature Communictions.
M. Schweiger, M. Romauch, R. Schreiber, G. Grabner, S.Hütter, P. Kotzbeck, P. Benedikt, T. Eichmann, S. Yamada, O. Knittelfelder, C. Diwoky, C. Doler, N. Mayer, W. De Cecco, R. Breinbauer, R. Zimmermann, & R. Zechner: Pharmacological Inhibition of Adipose Triglyceride Lipase Corrects High-Fat Diet-induced Insulin Resistance and Hepatosteatosis in Mice.
DOI: 10.1038/NCOMMS14859

Externer Link: www.tugraz.at