Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 06.09.2022

Im Körper ist es wie in der Wirtschaft: Schwächelt die Energieversorgung, hat das gesamte System ein Problem. Im Körper spielt eine Proteinstruktur namens MICOS eine wichtige Rolle. Funktioniert sie nicht richtig, können schwere degenerative und metabolische Krankheiten die Folge sein. Die Funktionsweise von MICOS haben Forscher der Universität des Saarlandes und des Max-Delbrück-Zentrums für Molekulare Medizin nun in einer gemeinsamen Veröffentlichung in Science Advances beschrieben.

Das aktuelle Thema Energieversorgung betrifft nicht nur unsere Gesellschaft und unsere Wirtschaft. Deren komplexes Zusammenspiel gerät in Gefahr, wenn einzelne zentrale Unternehmen oder wichtige Branchen, die Schwierigkeiten bei der Energieversorgung haben, auszufallen drohen. Wenn der Gasversorger schwächelt, kann auch der Bäcker kein Brot backen, vereinfacht ausgedrückt. Ganz ähnlich geht es auch im menschlichen Körper zu.

Den Energieversorgern in unserer Wirtschaft entsprechen im Körper die Mitochondrien, weshalb sie auch gemeinhin als „Kraftwerke der Zellen“ bekannt sind. Innerhalb der Mitochondrien spielen sich komplexe biochemische Prozesse ab, in deren Verlauf die über die Nahrung zugeführte Energie in den körpereigenen Energieträger Adenosintriphosphat (ATP) umgewandelt wird. Dieses ATP dient dann als „Treibstoff“, mit dem alle Lebensprozesse befeuert werden. Gerät die ATP-Herstellung nun an einer Stelle ins Stocken, kann das gravierende Auswirkungen auf den menschlichen Körper haben, bis hin zu schwerer Krankheit und Tod.

Die Bereiche in den Mitochondrien, an welchen die ATP-Synthese vonstattengeht, sind die so genannten Cristae, Ausstülpungen an der Innenmembran von Mitochondrien. „In den Cristae befinden sich molekulare Maschinen, die wie Turbinen wirken und den kontrollierten Strom von Wasserstoff-Ionen als Triebkraft für die ATP-Synthese nutzen“ erklärt Martin van der Laan, Professor für Medizinische Biochemie an der Universität des Saarlandes. „Dieser elegante Mechanismus kann nur dann funktionieren, wenn die interne Feinstruktur von Mitochondrien und die Ausbildung von Cristae kontinuierlich aufrecht erhalten werden“, führt der Wissenschaftler weiter aus. Er hat nun mit seinem Team sowie Kolleginnen und Kollegen des Max-Delbrück-Zentrums für Molekulare Medizin in Berlin-Buch in einer gemeinsamen Veröffentlichung in der international angesehenen Fachzeitschrift Science Advances erste Einblicke in den molekulare Aufbau einer großen und kompliziert gebauten Gerüstprotein-Struktur der Cristae gewinnen können.

Diese Struktur, das Mitochondrial Contact Site and Cristae Organizing System (MICOS), ist quasi das Eingangstor in die Cristae-Kompartimente. Bestimmte Proteine des MICOS, Mic60 und Mic19, können Membranen verformen, und sie lassen nur ausgewählte Moleküle ein- und austreten, ein „mitochondrialer Türsteher“ sozusagen. Die Forscher können nun erklären, wie die MICOS-Komponenten Mic60 und Mic19 faserartige Bündel bilden, die sich zu einer molekularen Gewölbestruktur über dem Eingang in die Cristae zusammen lagern. „Dieses Gewölbe ist an der Membran der Mitochondrien elastisch aufgehängt“, erläutert Professor van der Laan. „Das Konstruktionsprinzip gibt wichtige Hinweise darauf, wie MICOS als flexibel regulierbare Schleuse den Zugang zu Cristae und damit den mitochondrialen Energiestoffwechsel kontrollieren könnte.“

Möglich machte diesen Durchbruch erst die erfolgreiche Kombination von Erkenntnissen aus der Strukturaufklärung gereinigter und kristallisierter Fragmente von MICOS und der gezielten funktionellen Analyse von gentechnisch veränderten MICOS-Varianten in lebenden Zellen, die in Zusammenarbeit der beteiligten Arbeitsgruppen entstanden sind.

Die bahnbrechenden neuen Erkenntnisse bereiten den Boden für interdisziplinäre Folgestudien, die nun die Bedeutung der hier gezeigten Gewölbestruktur für die Struktur und Funktion der Cristae und für den mitochondrialen Energiestoffwechsel überprüfen und genauer analysieren werden. „Voraussichtlich führen unsere Untersuchungen zu weiteren wichtigen Beiträgen, die für ein besseres Verständnis von Erkrankungen mit mitochondrialer Fehlfunktion sorgen werden“, blickt Martin van der Laan in die Zukunft.

Originalpublikation:
Bock-Bierbaum, T., Funck, K., Wollweber, F., Lisicki, E., von der Malsburg, K., von der Malsburg, A., Laborenz, J., Noel, J.K., Hessenberger, M., Jungbluth, S., Bernert, C., Kunz, S., Riedel, D., Lilie, H., Jakobs, S., van der Laan, M., and Daumke, O. (2022). Structural insights into crista junctions formation by the Mic60-Mic19 complex. Science Advances 8: eabo4946.

Externer Link: www.uni-saarland.de

Pressemitteilung der Universität Tübingen vom 18.08.2022

Team der Universität Tübingen entdeckt an Mäusen, wie es zu Missbildungen der Blutgefäße kommen kann – Neue Einblicke in bestimmte Netzhauterkrankungen des Auges

Das Herz pumpt Blut durch das Gefäßsystem und versorgt die Zellen mit Sauerstoff und Energie. Die Feinregulierung des Blutflusses übernehmen glatte Muskelzellen in den Gefäßen. Wenn sie ihre Aufgabe nicht erfüllen können, kann es zu Fehlbildungen und Erweiterungen des Blutgefäßsystems kommen. Das hat ein Forschungsteam unter der Leitung von Professor Alfred Nordheim vom Interfakultären Institut für Zellbiologie der Universität Tübingen gemeinsam mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Tübingen, Münster und dem schwedischen Uppsala im Tierversuch herausgefunden. Die neuen Studienergebnisse, die in der Fachzeitschrift Circulation Research veröffentlicht wurden, ließen sich experimentell auf ein Modell für eine bestimmte Netzhauterkrankung des Auges bei Frühgeborenen übertragen. Hier liefern die Studienergebnisse einen potenziellen Ansatz zu neuen Behandlungsmöglichkeiten.

In den arteriellen und venösen Blutgefäßen regeln glatte Muskelzellen durch gezieltes Zusammenziehen und Entspannen, wo mehr und wo weniger Blut hinfließt. Sie geben dem Gefäßnetzwerk außerdem die nötige Festigkeit, um dem Blutdruck standzuhalten. Im Experiment haben Alfred Nordheim und sein Team in Mäusen das Gen für den sogenannten Serum-Response-Faktor (SRF) inaktiviert, der das Kontraktionsvermögen der Zellen maßgeblich reguliert. „Das führte zu einer deutlichen Erweiterung der Blutgefäße und zu Gefäßmissbildungen“, berichtete Nordheim.

Verminderte Durchblutung

Bei den Missbildungen handele es sich um Direktverbindungen zwischen Arterien und Venen, erklärte der Forscher. „Die Arterien nehmen eine Abkürzung zu den Venen und umgehen dabei kleinste Mikrogefäße. Ähnliche Missbildungen sind auch bei bestimmten seltenen Blutgefäßkrankheiten beim Menschen bekannt. Unser Team konnte zeigen, dass durch solche Abkürzungen das umliegende Gewebe nur noch vermindert durchblutet wird.“ Durch die fehlende Festigkeit der glatten Muskelzellen sei es sogar teilweise zu Brüchen in den Gefäßen gekommen.

Gedankensprung zu einer weiteren Erkrankung

„Das neu gewonnene Wissen brachte uns außerdem auf die Spur einer ganz anderen Erkrankung, der sogenannten ischämischen Retinopathie. Das ist eine Netzhauterkrankung des Auges bei Frühgeborenen, die im schlimmsten Fall zur Erblindung führen kann“, berichtet der Erstautor der Studie Dr. Michael Orlich von der Universität Uppsala. Durch eine Überreaktion beim Wachstum der Blutgefäße komme es dabei zu krankhaften Veränderungen bestimmter Zellen, der Perizyten. „Die krankhaften Perizyten produzieren dabei unter anderem, ähnlich wie die glatten Muskelzellen, kontraktile Proteine“, erklärt Orlich. „Wir hatten nun erwartet, dass der Serum-Response-Faktor auch hier eine wichtige Rolle spielt. Außerdem nahmen wir anr, dass sich die Symptome der Netzhauterkrankung bessern, wenn die Überreaktion der Perizyten gedämpft wird.“

Seine Annahmen überprüfte das Forschungsteam experimentell an Mäusen, bei denen eine Erkrankung vergleichbar mit der ischämischen Retinopathie ausgelöst wurde. „Als wir den Serum-Response-Faktor in den Perizyten dieser Mäuse gezielt ausschalteten, nahmen die Krankheitssymptome ab“, fasst Orlich die Ergebnisse zusammen. So habe man einen potenziellen Ansatz für neue Behandlungsmöglichkeiten der ischämischen Retinopathien beim Menschen gewonnen.

Originalpublikation:
Michael M. Orlich, Rodrigo Diéguez-Hurtado, Regine Muehlfriedel, Vithiyanjali Sothilingam, Hartwig Wolburg, Cansu Ebru Oender, Pascal Woelffing, Christer Betsholtz, Konstantin Gaengel, Mathias Seeliger, Ralf H. Adams, and Alfred Nordheim: Mural Cell SRF Controls Pericyte Migration, Vessel Patterning and Blood Flow. Circulation Research

Externer Link: www.uni-tuebingen.de

Medienmitteilung der Universität Basel vom 18.08.2022

Die Veränderung von Tumorzellen bei der Metastasierung hängt von bestimmten Molekülen auf der Zelloberfläche ab. Die Bedeutung dieser sogenannten Glykolipide bei der Ausbreitung von Eierstockkrebs hat ein internationales Team unter Basler Leitung entschlüsselt. Die Erkenntnisse könnten den Weg für neue Therapieansätze ebnen.

Der Eierstockkrebs gehört zu den tödlichsten Krebserkrankungen bei Frauen. Grund dafür ist vor allem, dass der Krebs bei den meisten Patientinnen erst im weit fortgeschrittenen Stadium erkannt wird, wenn er sich bereits im Bauchraum ausgebreitet hat. Leider ist dann die Heilungschance trotz Chemotherapie relativ gering.

Bei der Metastasierung müssen sich die Tumorzellen an neue Umgebungen anpassen und somit einen Übergang zwischen verschiedenen Zellstadien vollziehen. Diese Fähigkeit wird in Fachkreisen «Zellplastizität» genannt.

Oberflächenmoleküle ermöglichen Verwandlung

Frühere Studien haben gezeigt, dass eine bestimmte Klasse von Molekülen hier einen entscheidenden Beitrag leistet, die Glykolipide. Dabei handelt es sich um Moleküle, die aus einem Zucker- und einem Fettanteil bestehen. Sie kommen auf jeder Zelloberfläche vor und sind in verschiedenste zelluläre Kommunikationsprozesse involviert. Glykolipide «könnten möglicherweise aktiv die Zellplastizität von Tumorzellen beeinflussen», so Francis Jacob, Projektleiter am Departement Biomedizin, Universität Basel und Universitätsspital Basel.

Dieser Hypothese sind Francis Jacob und Prof. Dr. Viola Heinzelmann-Schwarz in einem von der Wilhelm Sander-Stiftung unterstützten Projekt nachgegangen. Beteiligt waren auch Forschende der Griffith Universität in Australien und der Medizinischen Hochschule Hannover. Im Fachblatt «Cell Reports» berichten die Forschenden, dass Tumorzellen die für die Metastasierung nötige Umwandlung nur eingeschränkt vollziehen können, wenn sie nicht mehr in der Lage sind, Glykolipide herzustellen. Ausserdem stellten sie fest, dass es einen Zusammenhang zwischen Glykolipiden, Zellplastizität und Kalzium gibt.

Der Zucker-Code

Die Verbindung von Proteinen und Lipiden mit Glykanen, also Zuckerketten, verändere ihre Funktion und stelle vermutlich einen eigenen Code dar, vergleichbar mit dem Erbgut, erklärt Jacob. «Dieser Code ist so komplex, dass ein stetig wachsendes Feld von Forschenden weltweit versucht, diesen zu entschlüsseln.» Denkbar ist ferner, dass Glykolipide auch bei der Metastasierung anderer Krebsarten wie etwa Brustkrebs eine Rolle spielen.

Die gewonnenen Erkenntnisse wollen die Forschenden nun durch die Analyse weiterer Tumorproben vertiefen, um ein noch besseres Verständnis der Funktion der Glykolipide auf der Ebene einzelner Zellen und in der molekularen Umgebung innerhalb des Tumors zu erlangen. Das Wissen um die Rolle der Glykolipide könnte neue therapeutische Ansätze inspirieren, welche die Tumorausbreitung unterdrücken und so die Heilungschancen verbessern.

Für ihre Untersuchungen haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Heinzelmann-Schwarz und Jacob in den letzten Jahren eine internationale Gewebebank von mehr als 1500 Patientinnen mit gynäkologischen Tumorerkrankungen aufgebaut. Zudem ist das Team Teil des «Tumor Profiler»-Projekts, eines Netzwerks aus Forschungsgruppen mit dem Ziel, die molekularen Eigenschaften von Tumoren bis ins Detail zu beschreiben.

Originalpublikation:
Cumin et al.
Glycosphingolipids are mediators of cancer plasticity through independent signalling pathways.
Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111181

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Medienmitteilung der Universität Basel vom 07.06.2022

Candida albicans ist ein Pilz, der die Schleimhäute der meisten gesunden Menschen besiedelt. Unter bestimmten Bedingungen kann er in eine schädliche Form übergehen und Infektionen verursachen. Forschende haben nun Moleküle im Sekret der Schleimhäute identifiziert, die den Erreger daran hindern, schädlich zu werden, und legen damit den Grundstein für eine neue Klasse von Medikamenten.

Die meisten Menschen bemerken gar nicht, dass sie einen potenziell schädlichen Erreger in sich tragen. Dass sich Candida albicans nicht bemerkbar macht, verdanken sie zum Teil einer Substanz, die normalerweise nicht hoch im Kurs steht: Schleim. Das Sekret, das alle Schleimhäute des Körpers bedeckt, hält diesen Hefepilz in Schach. Doch welche Bestandteile des Schleims genau für seine erregerhemmenden Eigenschaften verantwortlich sind, war bisher unklar.

Ein internationales Forschungsteam mit Beteiligung von Dr. Rachel Hevey von der Universität Basel und Prof. Dr. Katharina Ribbeck vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) hat diese Bestandteile identifiziert: spezialisierte Zuckermoleküle, Glykane genannt. Wie die Forschenden im Fachjournal Nature Chemical Biology berichten, können bestimmte Glykane die sogenannte Filamentierung von Candida albicans unterdrücken, also den Wechsel zur infektiösen Form.

Der Zucker im Schleim

Glykane sind ein Hauptbestandteil von Mucinen, den gel-bildenden Polymeren, aus denen Schleim besteht. Mucine enthalten viele verschiedene Glycane. Neuere Studien deuten darauf hin, dass diese spezialisierten Zuckermoleküle bestimmte Krankheitserreger im Zaum halten können.

Um zu testen, welche der mehreren hundert verschiedenen Glykane im Schleim mit Candida albicans interagieren, verglichen die Forschenden die molekulare Zusammensetzung verschiedener Schleimproben, die in Laborversuchen die Filamentbildung des Pilzes unterdrückten. Von den Glykanen, die in allen Proben am häufigsten vorkamen, synthetisierten Rachel Hevey und ihr Team am Fachbereich Pharmazeutische Wissenschaften sechs für die weitere Analyse.

«Es ist fast unmöglich, Glykane aus Schleimproben zu isolieren», sagt Hevey. «Die einzige Möglichkeit, ihre Eigenschaften zu untersuchen, besteht darin, sie zu synthetisieren. Aber das ist ein äusserst komplexes chemisches Verfahren.» Sie und ihre Kollegen gehören zu den wenigen Forschungsgruppen weltweit, die eine Methode zur Synthese dieser Moleküle entwickelt haben.

Ribbeck und ihr Team am MIT konnten anschliessend die Wirkung der synthetisierten Glykane auf Candida albicans bestätigen. In Verbindung mit Ribbecks früheren und laufenden Arbeiten an anderen Krankheitserregern sind die Forschenden überzeugt, dass Glykane der Schlüssel zu einer neuen Klasse von Medikamenten gegen Pilzinfektionen (Antimykotika) sein könnten. «Es zeichnet sich ab, dass Schleim eine umfangreiche Bibliothek kleiner Moleküle mit vielen Virulenzhemmstoffen gegen alle möglichen problematischen Erreger enthält, die nur darauf warten, entdeckt und genutzt zu werden», sagt Ribbeck.

Nicht nur für «Schleimigkeit»

In seiner schädlichen Form kann Candida Erkrankungen wie Mundsoor, vaginale Hefepilzinfektionen oder sogar eine lebensbedrohliche systemische Infektion verursachen, die das Blut, das Herz und andere Teile des Körpers angreift und in etwa 40 Prozent der Fälle tödlich verläuft. Es gibt nur wenige Antimykotika, die Behandlung dieser Infektionen bleibt also eine Herausforderung.

«Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Antimykotika», sagt Hevey. «Lange Zeit dachte man, dass Glykane nur für die ‹Schleimigkeit› des Schleims verantwortlich sind. Jetzt sehen wir, dass sie tatsächlich den Weg für neue, dringend benötigte Medikamente gegen problematische Krankheitserreger ebnen könnten.» Das Team sucht derzeit nach Möglichkeiten, Glykane zu verschiedenen Bereichen im Körper zu bringen.

Die Erkenntnisse beruhen auf der Zusammenarbeit eines Netzwerks von Forschenden mit einzigartigem Fachwissen, darunter Prof. Dr. Micheal Tiemeyer (Complex Carbohydrate Research Center, University of Georgia), Prof. Dr. Clarissa Nobile (University of California in Merced), Prof. Dr. Richard Cummings (Harvard Medical School) und Prof. Dr. Daniel Wozniak (Ohio State University).

Die Forschung wurde vom Schweizerischen Nationalfonds, den National Institutes of Health, der National Science Foundation und dem U.S. Army Research Office über das Institute for Collaborative Biotechnologies finanziert.

Originalpublikation:
Julie Takagi et al.
Mucin O-glycans are natural inhibitors of C. albicans pathogenicity.
Nature Chemical Biology (2022), doi: 10.1038/s41589-022-01035-1

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Medienmitteilung der Universität Basel vom 28.02.2022

Prof. Dr. Markus Rüegg und Dr. Judith Reinhard vom Biozentrum der Universität Basel haben gemeinsam mit Dr. Thomas Meier, früherer CEO von Santhera Pharmaceuticals, das Start-up SEAL Therapeutics AG gegründet. Ihr Ziel ist es, mittels Gentherapie angeborene Muskelschwäche zu behandeln und ihre Forschungsergebnisse vom Labor zum Patienten zu bringen. Die tödlich verlaufende Erbkrankheit ist derzeit noch unheilbar.

Die angeborene Muskelschwäche ist eine seltene Erbkrankheit, für die es bis heute noch keine Therapie gibt. Es sind mehr als dreissig verschiedene Formen von Muskeldystrophien bekannt, die sich in der Art des genetischen Defektes und der Schwere des Verlaufs voneinander unterscheiden.

Prof. Markus Rüeggs Team am Biozentrum der Universität Basel beschäftigt sich seit mehr als einem Jahrzehnt mit der LAMA2-defizienten kongenitalen Muskeldystrophie (LAMA2 MD oder MDC1A). Diese schwere Form von Muskelschwäche manifestiert sich bereits nach der Geburt oder im Säuglingsalter. Die Muskeln der betroffenen Kinder verlieren zunehmend an Kraft und bilden sich immer weiter zurück. Häufig sterben die Kinder noch bevor sie erwachsen sind.

Start-up: Gentherapie in die Klinik bringen

Die Forschenden um Rüegg haben auf ihre wissenschaftlichen Erkenntnisse aufbauend einen gentherapeutischen Ansatz zur Behandlung der LAMA2 MD-Muskelschwäche entwickelt und diese in einem von der Innosuisse geförderten Projekt die Forschung in Richtung klinischer Anwendung vorangetrieben.

Die Gründung des Start-ups SEAL Therapeutics AG ist ein wichtiger Schritt, um Kooperationspartner aus der Pharmaindustrie ins Boot zu holen und in klinischen Studien die Wirksamkeit der neuartigen Gentherapie am Patienten zu prüfen.

Lebensbedrohliche Muskelschwäche

Kinder mit der Muskelschwäche LAMA2 MD leiden an fehlender Muskelspannung und -kraft von Geburt an, sie werden deshalb auch als «floppy infants» bezeichnet. Die meisten Betroffenen lernen nie selbstständig zu laufen. Auch die Atemmuskulatur ist schwach und baut sich stetig weiter ab, bis das Organ versagt.

Die Ursache für die Muskelschwäche ist ein fehlerhaftes Gen. Der Körper kann infolge dessen kein Laminin-a2 bilden, ein Protein, welches die Muskelfasern gegen die stete mechanische Belastung stabilisiert. Rüeggs Team hat im Labor passende Verbindungsstücke (Linker-Proteine) entwickelt, die in den Muskelfasern das fehlende Laminin-a2 ersetzen können.

«Die präklinischen Resultate im Mausmodell für LAMA2 MD sehen sehr vielversprechend aus», freut sich Rüegg. «Im Innosuisse-Projekt konnten wir zeigen, dass unsere Gentherapie funktioniert. Wir haben die Linker-Proteine in gebräuchliche Transportvehikel verpackt und den Mäusen appliziert. Durch diese Behandlung stabilisieren sich die Muskeln, die Krankheit verläuft weniger schwer und die Tiere werden älter. Das ist eine enorme Verbesserung und wir hoffen jetzt, diese Technologie in den Patienten zu bringen.»

Den Versuch wagen: Das Leben Betroffener verbessern

Gentherapien sind bei erblichen neuromuskulären Erkrankungen sehr wahrscheinlich die Zukunft, denn mit traditionellen Therapien lassen sich die strukturellen Defekte am Muskel bisher nicht beheben. In dem Spin-off bringen die drei Gründer die wissenschaftliche Expertise zu Muskeldystrophien, das notwendige Netzwerk, um Spitäler für die klinischen Studien zu gewinnen, sowie Businesserfahrung zusammen.

«Die Gründung von SEAL Therapeutics AG ist der Grundstein, um die Gentherapie nun in die klinische Entwicklung zu bringen», erklärt Judith Reinhard. «Die Zeit ist reif, um herauszufinden, ob die Behandlung auch den Patienten helfen kann. Auf Kongressen sehen wir nicht nur ein grosses Interesse von Seiten der Ärzte, auch betroffene Eltern setzen grosse Hoffnungen in die von uns entwickelte Technologie. Das motiviert enorm.»

Unterstützung erhalten die Firmengründer von der universitären Technologietransfer-Organisation Unitectra und auch der Direktor des Biozentrums, Prof. Alex Schier, steht hinter dem Gründungsvorhaben.

Externer Link: www.unibas.ch