Medienmitteilung der Universität Basel vom 23.09.2013

Die äussere Hülle von Bakterien ist von unzähligen Proteinen durchsetzt. Sie bilden kleine Poren und ermöglichen so den Transport von Nährstoffen, Giften und Signalmolekülen. Wie diese Transportproteine in die Membran gelangen, zeigen nun erstmals Prof. Timm Maier und Prof. Sebastian Hiller vom Biozentrum der Universität Basel. Sie klärten mittels Röntgenstrukturanalyse die Struktur-Funktionsbeziehung des Proteins TamA auf, das eine zentrale Rolle bei der Integration von Transportproteinen in die Membran spielt. Die Ergebnisse erscheinen jetzt in der Fachzeitschrift «Nature Structural and Molecular Biology».

Für bestimmte (gramnegative) Bakterien ist es gar nicht so einfach, Proteine vom Inneren der Zelle nach aussen zu schleusen. Denn zusätzlich zur inneren Membran schützt sie eine äussere Hülle vor widrigen Bedingungen. Diese Barriere können die Bakterien überwinden, indem sie spezielle Transportproteine in die Schutzhülle einbauen. Wie das im Detail geschehen kann, konnten Maier und Hiller, Professoren für Strukturbiologie am Biozentrum der Universität Basel, nun gemeinsam aufklären.

Struktur von Faltungshelfer TamA erklärt seine Funktion

Eine Möglichkeit, Proteine zu befördern, bieten sogenannte Autotransporter. Dabei handelt es sich um Membranproteine, die eine Fassstruktur mit einer Pore bilden, durch die sich die Proteine hinausfädeln können. Für die Faltung und den Einbau von Autotransportern in die äussere Hülle wird jedoch die Hilfe eines weiteren Proteins benötigt. Mittels Röntgenkristallografie entschlüsselten die Autoren der Studie die atomare Struktur des Einbauprotein TamA aus dem Darmbakterium Escherichia coli.

«Das Protein TamA,» erklärt Fabian Gruss, Werner-Siemens-Stipendiat und Erstautor, «bildet ebenfalls ein Fass mit einer Pore. Die Pore ist mit einem Deckel nach aussen hin verschlossen, doch die Seitenwand ist einen Spalt weit geöffnet.» Wird der noch ungefaltete Autotransporter angeliefert, angelt sich TamA ein Ende der Aminosäurekette und integriert sie nach und nach durch den Spalt in der Seitenwand in seine eigene Fassstruktur. Dabei weitet sich das Fass, die Pore wird grösser und eine Öffnung nach aussen entsteht. Durch diese gelangt das Transportgut an die Bakterienoberfläche. Die Ablösung des Autotransporters von TamA beendet den Einbauprozess. «Der Autotransporter-Mechanismus war bis jetzt völlig unklar – mit der Struktur von TamA sehen wir zum ersten Mal, wie der Einbau funktionieren könnte.»

Einbauprozess bei Infektionen wichtig

Zahlreiche Krankheitserreger wie Durchfall verursachende Yersinien, Salmonellen oder der Cholera-Erreger gehören zur Gruppe der gramnegativen Bakterien. Sie setzen mit Hilfe von Autotransportern Gifte oder klebrige Proteine frei, mit denen sie ihre Wirtszellen infizieren. In ihrer Studie konnten Maier und Hiller nun ganz neue Erkenntnisse über den Einbau von Autotransporter-Membranproteinen sowie den Transport ihrer Fracht liefern.

Originalbeitrag:
Fabian Gruss, Franziska Zähringer, Roman P. Jakob, Björn M. Burmann, Sebastian Hiller, Timm Maier.
The structural basis of autotransporter translocation by TamA.
Nature Structural and Molecular Biology, Published online: 22 September 2013 | doi:10.1038/nsmb.2689

Externer Link: www.unibas.ch

Pressemitteilung der TU Graz vom 05.09.2013

Forschern der TU Graz ist es in Kooperation mit Kollegen der MedUni Graz, der TU Wien sowie der BOKU Wien gelungen, resorbierbare Implantate zur Knochenheilung zu entwickeln, die im Körper abgebaut werden. Damit können in Zukunft vor allem bei Kindern schmerzhafte Mehrfach-Operationen vermieden werden. Das von der Österreichischen Forschungsförderungsgesellschaft FFG finanzierte Projekt „BRIC – BioResorbable Implants for Children“ wurde mit Ende August erfolgreich abgeschlossen.

Nach vier Jahren Forschung ist das Ziel erreicht: Wissenschaftler der TU Graz und ihre Kollegen in Graz und Wien haben die Entwicklung von „BRIC – Bio Resorbable Implants for Children“ abgeschlossen. Das sind abbaubare Implantate, die mit der Zeit im Körper resorbiert werden. Im Unterschied zu herkömmlichen Implantaten wie Platten, Schrauben oder Nägeln, die nach einer gewissen Zeit wieder operativ entfernt werden müssen, kann so auf eine zweite Operation verzichtet werden. Eingesetzt werden sollen die BRIC bei Kindern, die unter jedem einzelnen Eingriff besonders leiden.

Für diesen Entwicklungserfolg war jahrelange Kleinarbeit nötig. Koordiniert wurde das Projekt von Medizinerin Annelie Weinberg an der Universitätsklinik für Kinderchirurgie in Graz. Das Projektkonsortium umfasste auf der akademischen Seite neben der MedUni Graz zwei Arbeitsgruppen der TU Graz, die TU Wien sowie die BOKU Wien. Dass an den Ergebnissen auch die Industrie höchstes Interesse zeigt, beweist die Beteiligung der Firmenpartner AT&S sowie Heraeus.

Keine negativen Effekte für den Körper

Den beiden Teams an der TU Graz um Martin Koller, der den biotechnologischen Part übernommen hatte, und Franz Stelzer, der die Biopolymere zu Implantaten verarbeitete, ist es gelungen, mikrobielle Biopolyester, so genannte Polyhydroxyalkanoate, kurz PHAs, zu entwickeln, die zu Implantaten verarbeitet werden. „Die Herstellung ist von fossilen Rohstoffen völlig unabhängig. Dadurch entstehen keine negativen Effekte für den Körper. Das Implantat wird von Bakterien produziert und kann dann vom menschlichen Körper aufgenommen werden, nachdem es seine Aufgabe erfüllt hat“, so Koller. Alternative Biopolymere wie etwa Polymilchsäure führen im Unterschied zu PHAs zu einer Übersäuerung im Organismus und rufen chronische Entzündungen hervor. PHAs hingegen stellen hochwertige Materialien deren, deren biotechnologische Herstellung auf nachwachsenden Rohstoffen (NAWAROS) basiert.

Ein weiterer Vorteil der neuen Implantate ist, dass sie biokompatibler sind als die bisher eingesetzten Stahl- oder Titan-Werkstoffe und somit den Heilungsprozess der Knochen fördern. Zudem kann über die genaue Zusammensetzung die Abbaugeschwindigkeit des Implantates gesteuert werden. In jener Geschwindigkeit, in der der Knochen heilt, soll dann auch der Abbau des Implantates stattfinden.

Derzeit sind die Materialien im Entwicklungsstadium und werden unter anderem auf ihre Abbaugeschwindigkeit und Materialeigenschaften getestet.

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Presseinformation der LMU München vom 13.08.2013

Immunologen an der LMU haben eine neue Technologie entwickelt, die ebenso bei der Bekämpfung von Tumoren wie bei der Heilung von Autoimmunkrankheiten eingesetzt werden kann. Dafür werden sie nun vom Bundesbildungsministerium gefördert.

Das Immunsystem verteidigt den Körper gegen Infektionen und Tumore. Dabei spielen T-Zellen eine wichtige Rolle. Sie haben Rezeptoren, die körperfremde Antigene anhand ihrer Strukturen erkennen. Die allermeisten dieser Antigene sind noch unbekannt. Eine besonders wichtige Gruppe von T-Zellen sind die zytotoxischen T-Zellen. Sie erkennen körpereigene Zellen, die zum Beispiel von Viren oder anderen Erregern infiziert sind, und töten daraufhin die infizierten Zellen. Eine ähnliche Funktion haben sie bei der Bekämpfung von Tumoren: Sie erkennen krankhaft veränderte Zellen und töten diese. Bei Autoimmunkrankheiten hingegen greifen sie fälschlicherweise eigenes Gewebe an und zerstören es. Beispiele dafür sind multiple Sklerose und Psoriasis („Schuppenflechte“).

Ein Team um Privatdozent Dr. Klaus Dornmair vom Institut für Klinische Neuroimmunologie (Direktor Professor Reinhard Hohlfeld) hat in Kollaboration mit Professor Jörg Prinz von der Dermatologischen Klinik der LMU eine neue Technologie entwickelt, die es erstmals erlaubt, die Antigene zytotoxischer T-Zellen zuverlässig zu identifizieren.

Dafür werden sie nun vom Bundesbildungsministerium im Rahmen des VIP-Programms (VIP steht für „Validierung des Innovationspotenzials wissenschaftlicher Forschung“) gefördert. In den nächsten drei Jahren erhalten die Wissenschaftler finanzielle Mittel in Millionenhöhe, um die Technologie so weiterzuentwickeln, dass sie die Grundlage für eine breite kommerzielle Nutzung sein kann. Dabei werden sie von dem Beratungsunternehmen VDI/VDE-IT als Projektträger betreut. Wegen des großen Potenzials wurde die Technologie bereits zum Patent angemeldet.

Bessere Diagnostik, neue Therapien

„Wir können mit der neuen Technologie mehrere Millionen Antigene in wenigen Stunden analysieren. Wir erwarten, damit die Diagnostik zu erleichtern und langfristig gezielte Therapien zu ermöglichen“, sagt der Projektleiter Klaus Dornmair. „Sie kann die Grundlage für eine Reihe von Innovationen sein, da zytotoxische T-Zellen eine herausragende Rolle bei vielen Erkrankungen spielen.“ Die Technologie hat ein sehr breites Anwendungsspektrum: Sie kann bei Virus- und Tumorerkrankungen eingesetzt werden und auch bei Autoimmunkrankheiten. Deshalb erwarten die Wissenschaftler eine hohe Nachfrage und wollen ihre Technologie auch als Auftragsforschung anbieten.

Die Wissenschaftler verbinden zwei neue Methoden, Antigene von T-Zellen und den antigenspezifischen Rezeptor von T-Zellen zu identifizieren. Dabei werden die antigenspezifischen Rezeptoren aus dem Gewebe von Patienten entnommen und in Zelllinien eingeschleust, die sich im Labor gut vermehren lassen. Zudem wird in diese Zellen das Gen für das grün-fluoreszierende Protein eingeschleust. Diese Zellen werden nun mit Millionen von Proteinen in Verbindung gebracht. Sobald ihr Rezeptor ein Protein erkennt, leuchten die Zellen grün auf. Über das Protein, das die Reaktion auslöste, kann das natürliche Antigen identifiziert werden. (nh)

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Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 29.07.2013

Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz. In Deutschland gibt es rund 1,4 Millionen Betroffene. Bis 2050 sollen es rund drei Millionen sein. Die Krankheit eindeutig nachzuweisen, ist bislang schwierig oder gar nicht möglich. Bei der Diagnose handelt es sich meist um ein aufwendiges Unterfangen, bei dem teure Verfahren wie die Computertomografie oder psychologische Tests, die etwa Gedächtnis und Denkvermögen prüfen, zum Einsatz kommen. Abhilfe könnte hier künftig ein neuer Bluttest schaffen, den Wissenschaftler der Saar-Uni um Petra Leidinger, Christina Backes und Andreas Keller nun im renommierten Journal Genome Biology vorstellen. Die Forscher nutzen hierbei bestimmte Signaturen im Blut, die sie eindeutig der Krankheit zuordnen können. Der Test muss in der Klinik erst noch erprobt werden.

Biomarker sind Moleküle, mit denen Wissenschaftler und Ärzte unter anderem Erkrankungen diagnostizieren und den Verlauf einer Krankheit voraussagen können. Zu diesen Molekülen zählen auch sogenannte microRNAs. „Hierbei handelt es sich um kleine Nukleinsäuren, die im Blut jedes Menschen vorkommen“, erklärt Petra Leidinger vom Institut für Humangenetik der Universität des Saarlandes. „Für die Medizin sind sie von großem Interesse, weil ihre Zusammensetzung eine spezifische Signatur ergibt, die einer bestimmten Erkrankung zugeordnet werden kann.“

Ob es auch für Alzheimer ein solch spezifisches microRNA-Muster gibt, haben die Forscher in ihrer aktuellen Studie untersucht. „Wir haben hierfür Blutproben von 100 Alzheimer-Patienten getestet“, berichtet Andreas Keller vom Institut für Humangenetik, der auch bei Siemens Healthcare als Director Technology Innovation tätig ist. „Insgesamt haben wir bei zwölf microRNAs eine andere Zusammensetzung als bei den gesunden Personen der Kontrollgruppe gefunden.“ Das Besondere dabei: Genauigkeit, Empfindlichkeit und Präzision des Tests lagen bei über 90 Prozent – für einen Biomarker ein sehr gutes Ergebnis. „Bis es zur klinischen Anwendung kommt, bedarf es allerdings noch weiterer Untersuchungen“, sagt Cord Stähler, Chief Technology Officer bei Siemens Healthcare, der ebenfalls an der Arbeit beteiligt war.

Auch Menschen mit anderen Hirn-Erkrankungen können teilweise ähnliche Symptome wie Alzheimer-Patienten aufweisen. Daher haben die Homburger Forscher in einem weiteren Schritt geprüft, ob es Unterschiede in der microRNA-Signatur zwischen Alzheimer und anderen neurologischen Krankheiten gibt. „Auch hier konnten wir Alzheimer eindeutig von Schizophrenie oder Depression abgrenzen“, erklärt Leidinger. „Bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, wie etwa Parkinson und der leichten kognitiven Beeinträchtigung, konnten wir zwar zeigen, dass die Signaturen voneinander abweichen, allerdings waren die Testergebnisse nicht so genau.“ Dies ließe sich aber verbessern, indem die Wissenschaftler die Molekül-Signaturen weiter verfeinern.

Das Forscherteam der Humangenetik befasst sich schon seit geraumer Zeit mit der Rolle von microRNAs als potentielle Biomarker bei verschiedenen Krankheiten, insbesondere bei Krebserkrankungen. Die Molekül-Muster könnten sich aber auch eignen, um diverse Erkrankungen des Hirns aufzuspüren.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie erlauben zudem weitere Einblicke in die molekularen Mechanismen bei Alzheimer. So sind zwei der microRNAs an Prozessen beteiligt, die zur sogenannten Plaques-Bildung führen. Hierbei handelt es sich um Eiweißablagerungen im Gehirn – einem charakteristischen Kennzeichen der Krankheit. Außerdem geht die Wissenschaft davon aus, dass viele der microRNAs das Wachstum und die Form der Nervenzellen bei der Entwicklung des Gehirns beeinflussen.

Neben den Wissenschaftlern der Universität des Saarlandes und Siemens Healthcare waren an der Studie Forscherkollegen folgender Einrichtungen beteiligt: die Neurologische Klinik der Uniklinik Erlangen, die Innere Medizin II der Universität Heidelberg, das Excellenzcluster NeuroCure der Charité Berlin, das Clinical and Experimental Multiple Sclerosis Research Center der Charité Berlin sowie das Scripps Research Institute im kalifornischen La Jollla.

Publikation:
Genome Biology;
Petra Leidinger, Christina Backes, Stephanie Deutscher, Katja Schmitt, Sabine C Müller, Karen Frese, Jan Haas, Klemens Ruprecht, Friedemann Paul, Cord Stähler, Christoph JG Lang, Benjamin Meder, Tamas Bartfai, Eckart Meese, Andreas Keller:
„A blood based 12-miRNA signature of Alzheimer disease patients”.
DOI: doi:10.1186/gb-2013-14-7-r78

Externer Link: www.uni-saarland.de

Medienmitteilung der Universität Basel vom 11.06.2013

Bei der Verteilung von Krebszellen im Körper und der Metastasenbildung spielt ein bestimmter Gen-Hauptschalter eine zentrale Rolle: Ein Transkriptionsfaktor namens Sox4 aktiviert eine Reihe von Genen und löst dabei die gefürchteten Vorgänge aus. Dies berichten Forscher der Universität Basel und des Friedrich-Miescher-Instituts Basel in der renommierten Fachzeitschrift «Cancer Cell». Die Hemmung von Sox4 und darauf folgender Prozesse könnte somit die Bildung von Metastasen bei Krebspatienten verhindern.

Die vorwiegende Todesursache bei Krebspatienten ist die Bildung von Metastasen, also Tochtergeschwulsten in entfernten Organen wie Leber, Lunge oder Gehirn. Dabei lösen sich Krebszellen vom ursprünglichen Primärtumor und gelangen als einzelne Zellen oder Zellgruppe in andere Organe. Normalerweise bleiben Zellen im Körper an ihrem Platz, da sie sich mithilfe von Haftmolekülen aneinander und an der extrazellulären Substanz festhalten. Krebszellen lernen jedoch, wie sie sich aus diesen Bindungen lösen und in das umliegende Gewebe sowie in Blut- oder Lymphgefässe einwandern können.

Dieser Übergang von sesshaften, hoch ausgebildeten Zellen in wandernde, invasive und wenig strukturierte Zellen wird auch Epitheliale-Mesenchymale Transition (EMT) genannt. Dieser Vorgang spielt in der Verteilung von Krebszellen im Körper und im Entstehen von Metastasen eine wichtige Rolle. EMT ist ein vielstufiger Prozess, der mit einer fundamentalen Änderung der Zellmorphologie und zahlreichen genetischen Programmen einhergeht. Die molekularen Regelkreise, die diesen Vorgang steuern, werden derzeit noch wenig verstanden.

Hauptschalter gefunden

Nun haben die Forschungsgruppen von Prof. Gerhard Christofori am Departement Biomedizin, Prof. Erik van Nimwegen vom Biozentrum der Universität Basel sowie Prof. Dirk Schübeler vom Friedrich-Miescher-Institut Basel einen Hauptschalter für die Regulation von EMT und der Metastasenbildung entdeckt: Der Transkriptionsfaktor Sox4 wird dabei in seiner Expression und Aktivität hochreguliert und löst darauf die Expression einer Reihe von Genen aus, die während einer EMT und der Metastasenbildung eine wichtige Rolle spielen.

Im Speziellen fördert Sox4 die Expression des Enzyms Ezh2, einer Methyltransferase, die durch Methylierung von bestimmten Proteinen (Histonen) die Verpackung des Erbmaterials und damit dessen Lesbarkeit sowie die Genexpression generell beeinflusst; man spricht dabei von einer epigenetischen Regulation. Durch diese Veränderung der Nutzung der Erbinformation werden Zellen in ihrem Verhalten und ihrer Funktion umprogrammiert – ein Prozess, der gerade während der Metastasenbildung zu beobachten ist. Eine solche Änderung der Genexpression wird auch bei Patienten mit bösartigem Krebs und Metastasenbildung gefunden und korreliert auch mit einer schlechten Prognose.

Die Ergebnisse zeigen die Möglichkeit auf, dass eine Hemmung des Transkriptionsfaktors Sox4 und besonders der Methyltransferase Ezh2 die Bildung von Metastasen bei Krebspatienten verhindern könnte. Entsprechende Medikamente werden derzeit schon entwickelt, müssen aber noch in vorklinischen Studien getestet werden, bevor sie bei Patienten eingesetzt werden können. Die Arbeiten der Basler Forscher wurden innerhalb des SystemsX.ch-RTD-Projekts «Cellplasticity» realisiert.

Originalbeitrag:
Neha Tiwari, Vijay K. Tiwari, Lorenz Waldmeier, Piotr J. Balwierz, Phil Arnold, Mikhail Pachkov, Nathalie Meyer-Schaller, Dirk Schübeler, Erik van Nimwegen, and Gerhard Christofori (2013)
Sox4 Is a Master Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition by Controlling Ezh2 Expression and Epigenetic Reprogramming
Cancer Cell, Volume 23, Issue 6, 768-783, 10 June 2013 | doi: 10.1016/j.ccr.2013.04.020

Externer Link: www.unibas.ch