Presseinformation der LMU München vom 07.02.2017

Ethambutol gehört seit Langem zur Standardtherapie gegen Tuberkulose. LMU-Forscher zeigen jetzt im Detail, wie das Antibiotikum auf die Erreger wirkt: Es hemmt spezifisch ihr Längenwachstum.

Weltweit gesehen gehört die Tuberkulose zu den zehn häufigsten Todesursachen, Jahr für Jahr sterben 1,5 Millionen Menschen an der Infektion, die zumeist die Lungen befällt. Die Therapie ist aufwendig und langwierig. TB-Patienten müssen über viele Monate hinweg Antibiotika nehmen, eine Substanz allein reicht nicht, üblich sind Kombinationen von bis zu vier Mitteln. Eines davon ist Ethambutol. Es ist schon lange im Einsatz, doch wie genau es wirkt, war bislang nicht bekannt. Ein Team um Marc Bramkamp, Professor für Mikrobiologie an der LMU, hat den Wirkmechanismus nun minutiös untersucht und dabei unter anderem mit höchstauflösender Mikroskopie den Einfluss des Antibiotikums auf die Bakterienzellen sichtbar gemacht.

Ethambutol verhindert, dass die Erreger ihre Zellwände vollständig bilden können, soviel war bekannt. Das Mittel wirkt bakteriostatisch, tötet die Zellen aber nicht ab. Mycobacterium tuberculosis, so der Name des gefährlichen Keims, gehört zu einer Gruppe von Bakterien, von denen viele Spezies harmlos, eine Reihe aber gefährliche Erreger etwa der Lepra oder der Diphtherie sind. Ihnen allen ist eines gemeinsam: der vergleichsweise komplizierte Aufbau der Zellwand. Um die bei den meisten Bakterien übliche Schicht aus Peptidoglykan, einem Netz aus speziellen Zuckern und Aminosäuren, liegt ein komplexes Geflecht von Zuckern wie Galaktose und Arabinose, das sogenannte Arabinogalaktan. Damit verbunden ist wiederum eine dichte Lipidschicht, die die gesamte Bakterienhülle widerstandsfähig macht.

Zwei verschiedene Maschinen bauen an der Zellwand

Die stäbchenförmigen Mykobakterien wachsen von den Enden, den Zellpolen, her. Und von dort aus, so konnten die LMU-Wissenschaftler mit ihren Experimenten an harmlosen Verwandten des Tuberkulose-Erregers zeigen, überzieht eine komplexe Synthesemaschinerie die Bakterienzelle im Normalfall mit den beiden äußeren Hüllen. Genau diesen Prozess unterbindet Ethambutol: Es sorgt dafür, dass sich die Arabinose-Moleküle nicht zu größeren Einheiten zusammenfügen können, den Bakterien fehlt eine intakte Arabinogalaktan-Schicht und damit auch der äußere Lipid-Mantel. Die Bakterien aber haben noch eine zweite Maschinerie zur Wandsynthese; sie wird in der Mitte der Stäbchen aktiv, wenn sich dort die Mutterzelle teilt. Diese Maschinerie aber, so zeigten Bramkamp und sein Team, baut nur den inneren Peptidoglykan-Mantel. Ihr kann Ethambutol nichts anhaben, dafür aber beta-Lactam-Antibiotika, zu denen auch die Penicilline gehören.

Morphologisch allerdings zeigt die Ethambutol-Behandlung eine frappierende Wirkung: Aus den ehemals langgezogenen Stäbchen werden im Verlauf der Zellteilungszyklen immer kugelförmigere Bakterien. Schon dieses Phänomen ist für Bramkamp ein besonders starkes Argument dafür, die Wirkungsweise gängiger Mittel genauestens zu untersuchen: Es zeigt, dass die Zellen in die sogenannte stationäre Phase übergehen, eine Art Schlafstadium, das sie unangreifbar macht für Antibiotika, die sich ja gegen wachsende Zellen richten. „Mit Ethambutol allein würde man die Erreger also in einen Zustand bringen, in dem man sie gewiss nicht haben möchte“, mahnt Bramkamp. Allerdings ergänzen und verstärken Antibiotika, die in die Peptidoglykansynthese eingreifen, Ethambutol in seiner Wirkung. Der Zellteilungsapparat, so hofft der LMU-Forscher aufgrund der neuen Erkenntnisse, bietet sich daher als ein weiteres Angriffsziel für neue Antibiotika an.

Publikation:
mBio 2017

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Pressemitteilung der Universität Tübingen vom 24.01.2017

Zuckerpolymere der äußeren Zellhülle von Staphylococcus aureus führen zu besonders aggressivem Krankheitsverlauf – Ansatzpunkt für mögliche Therapie

Staphylococcus aureus gehört zu den am meisten gefürchteten multiresistenten Erregern. Vor allem bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem verursacht das Bakterium oft lebensbedrohliche Infektionen. In den letzten Jahren sind weltweit besonders aggressive Stämme von S. aureus aufgetaucht, sogenannte „Community-Associated Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus“ oder CA-MRSA, die selbst bei gesunden Menschen schwerwiegende Infektionen von Haut und Gewebe auslösen können. Forscherinnen und Forscher des Interfakultären Instituts für Mikrobiologie und Infektionsmedizin Tübingen (IMIT) und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) konnten nun einen wesentlichen Mechanismus dieses Infektionsgeschehens entschlüsseln. Die Ergebnisse wurden am Montag im Fachmagazin Nature Microbiology veröffentlicht.

Die Forschergruppe konnte zeigen, dass CA-MRSA-Stämme ihre äußere Zellhülle durch den vermehrten Einbau eines langkettigen Zuckerpolymers, der Zellwand-Teichonsäure, verändern können. „Es ist bekannt, dass vor allem CA-MRSA verstärkt Toxine ausschütten, was zum schwerwiegenden Verlauf der Hautinfektionen maßgeblich beiträgt“, sagte Dr. Christopher Weidenmaier, der Leiter der Forschungsgruppe: „Wir konnten nun zusätzlich nachweisen, dass der verstärkte Einbau des Zuckerpolymers in die Zellhülle bei Hautinfektionen zu einer veränderten Immunreaktion führt.“ Dies verstärke im Tiermodell die Fähigkeit dieser aggressiven Bakterien, besonders schwerwiegende Hautinfektionen zu erzeugen. Um zu klären, ob die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, müssen weitere Versuche durchgeführt werden.

Die Autoren waren in der Lage, die molekularen Mechanismen genauer zu entschlüsseln, die dem Umbau der Zellhülle zugrunde liegen. Dies eröffnet für die Zukunft die Möglichkeit, bei schweren, durch CA-MRSA-Stämme ausgelösten Hautinfektionen den Umbau gezielt zu hemmen. „Ein solcher Therapieansatz würde dem menschlichen Immunsystem die Chance geben, die Infektion selbst effizienter zu bekämpfen“, sagte Weidenmaier. Solche sogenannten Anti-Virulenz-Strategien werden in letzter Zeit vermehrt untersucht; hier wird nicht der Erreger selbst bekämpft, sondern seine pathogene Wirkung vermindert. „Im Gegensatz zur klassischen Antibiotikatherapie sollte eine Anti-Virulenz-Strategie zu geringeren Resistenzraten führen“, erklärte der Forscher: „Weil die bakterielle Zelle weder abgetötet noch in Ihrem Wachstum gehemmt wird, unterliegt sie einem geringeren Selektionsdruck.“

Publikation:
Stefanie Wanner, Jessica Schade, Daniela Keinhörster, Nicola Weller, Shilpa E. George, Larissa Kull, Jochen Bauer, Timo Grau, Volker Winstel, Henriette Stoy, Dorothee Kretschmer, Julia Kolata, Christiane Wolz, Barbara M. Bröker and Christopher Weidenmaier: Wall teichoic acids mediate increased virulence in Staphylococcus aureus. Nature Microbiology, 23. Januar 2017. doi:10.1038/nmicrobiol.2016.257

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Medienmitteilung der Universität Basel vom 23.01.2017

Forschern der Universität Basel ist es gelungen, die Rolle des Enzyms MPO zu klären. Das Enzym, das dem Eiter eine grünliche Farbe gibt, stellt im Kampf gegen Infektionen eine äusserst aggressive Säure her, mit der es Krankheitserreger abtöten kann, ohne das umgebende Gewebe zu schädigen. Die Ergebnisse der Studie, die jetzt in «Nature Microbiology» veröffentlicht sind, geben Ansatzpunkte für Therapien zur Stärkung der Immunabwehr.

Im Kampf des menschlichen Körpers gegen bakterielle Krankheitserreger stehen weisse Blutkörperchen an vorderster Front. Sie identifizieren die Eindringlinge, fressen sie und machen die Bakterien anschliessend mit hochgiftigen Stoffen unschädlich. Wichtig ist dabei, dass diese Stoffe lediglich die Bakterien treffen und möglichst wenige Kollateralschäden im umliegenden Gewebe anrichten.

Die Forschungsgruppen von Prof. Dirk Bumann am Biozentrum und PD Dr. Nina Khanna am Department Biomedizin der Universität und des Universitätsspitals Basel haben nun entdeckt, wie weisse Blutkörperchen diese schwierige Aufgabe lösen. Das Enzym Myeloperoxidase (MPO) setzt sich dazu direkt auf die Oberfläche von Bakterien und stellt dort eine äusserst aggressive Säure her. Diese reagiert sofort mit der Umgebung, frisst ein Loch in die Zellhülle des Bakteriums und tötet es so. Im Kampf gegen bakterielle Infektionen agiert das Enzym damit wie ein Scharfschütze: Ausgestattet mit einer hochexplosiven Munition kämpft es äusserst präzise und punktgenau ohne Kollateralschäden in der Umgebung anzurichten.

Die Funktion von MPO – der grünlichen Farbe im Eiter

Weisse Blutkörperchen bekämpfen bakterielle Eindringlinge mithilfe von Wasserstoffperoxid – einem giftigen Stoff, der vielerorts bekannt ist, da er zum Bleichen von Haaren verwendet wird. Das Enzym MPO bildet daraus Hypochlorsäure, einen Stoff, der noch um ein Vielfaches wirksamer und aggressiver ist als Wasserstoffperoxid. Die Säure setzt sich direkt auf die Oberfläche der Bakterien, reagiert dort unmittelbar und tötet den Eindringling.

«Bakterien sind praktisch machtlos gegen diese Säurebombe», erklärt Dirk Bumann. «Dadurch, dass Hypochlorsäure so hochreaktiv ist, reagiert die Bombe sofort mit den nächsten Biomolekülen. In das weitere Umfeld gelangt sie gar nicht, sondern wird lokal gezündet. Die Bakterien sterben und das umliegende Gewebe bleibt verschont.» Damit konnte das Forschungsteam die genaue Funktion des Enzyms MPO, das dem Eiter eine grünliche Farbe gibt, nun entschlüsseln.

Langzeitfolgen durch Kollateralschäden sind nicht hinlänglich erforscht

Untersucht haben die Forschenden für ihre Studie auch Zellen von Menschen, denen durch einen genetischen Defekt das Enzym MPO fehlt. Dieser Defekt betrifft rund eine von 5000 Personen, ist also sehr selten. Bei diesen Menschen wird das Wasserstoffperoxid nicht in Hypochlorsäure umgewandelt, sondern sammelt sich an, bis es schliesslich in die Blutzelle und nach aussen strömt. «Auch ohne MPO werden die Bakterien unschädlich gemacht. Allerdings wird dabei nicht nur das Bakterium, sondern auch das Blutkörperchen selbst und die Umgebung geschädigt», erklärt Bumann. «Wie stark Entzündungsreaktionen ohne MPO und das damit verbundene Sterben der Blutzellen von Nachteil sind oder ob sie gar zu Langzeitschäden führen, ist bislang jedoch nicht erforscht», so Nina Khanna.

MPO – Das Enzym zeigt zwei Gesichter

«Da wir in unseren Breiten im Vergleich zu früher viel seltener mit Infektionen zu kämpfen haben, spielen hier die zellulären Kollateralschäden derzeit keine so grosse Rolle», sagt Khanna. Es wäre aber vorstellbar, neue Therapieformen im Kampf gegen bakterielle Infektionen zu entwickeln, die durch eine gezielte Stärkung des MPO-Mechanismus die Immunreaktion unterstützen könnten. «Dieser Ansatz ist insofern interessant, als es bisher lediglich Medikamente gibt, die das Gegenteil tun und MPO hemmen. Der Grund ist, dass MPO bei Herzerkrankungen auch negative Auswirkungen auf den Köper haben kann», so Dirk Bumann. Würden solche MPO-Hemmer jedoch breit eingesetzt, könnten die Nachteile bei Infektionskrankheiten deutlicher zum Tragen kommen.

Originalbeitrag:
Nura Schürmann, Pascal Forrer, Olivier Casse, Jiagui Li, Boas Felmy, Anne-Valérie Burgener, Nikolaus Ehrenfeuchter, Wolf-Dietrich Hardt, Mike Recher, Christoph Hess, Astrid Tschan-Plessl, Nina Khanna, Dirk Bumann
Myeloperoxidase targets oxidative host attacks to Salmonella and prevents collateral tissue damage
Nature Microbiology (2017), doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.268

Externer Link: www.unibas.ch