Archiv des Autors: PaulWutz

Fehlendes Protein bei Muskelschwund-Patienten wieder hergestellt

Veröffentlicht am von

Medienmitteilung der Universität Basel vom 21.08.2014

Fortschritte in der Therapie von Muskelschwund: Einem Forschungsteam ist es erstmals gelungen, bei Patienten mit Muskeldystrophie ein fehlendes Reparaturprotein wieder herzustellen. Dies berichten Forscher der Neurologischen Klinik am Universitätsspital Basel und des Departements Biomedizin der Universität Basel in der Fachzeitschrift «Science Translational Medicine».

Bei Verletzungen der Muskelzellmembran tritt in der Regel das Reparaturprotein Dysferlin in Funktion. Wenn dieses Protein aber durch Veränderung der Erbsubstanz mutiert ist, wird es vom körpereigenen Qualitätssicherungssystem, dem Proteasom, als defekt erkannt und eliminiert. Ohne Dysferlin können verletzte Muskelzellmembranen nicht repariert werden – was zum fortschreitenden Abbau von Skelettmuskelzellen und dadurch zu Muskelschwund führt. Offenbar neutralisiert das körpereigene Qualitätssicherungssystem das mutierte Dysferlin selbst dann, wenn dessen Reparaturfähigkeit durch die Mutation nicht beeinträchtigt ist.

Reparaturprotein reaktiviert

Die Gruppe um Forschungsleiter Prof. Michael Sinnreich von der Neurologischen Klinik des Universitätsspitals Basel und am Departement Biomedizin der Universität Basel hat bereits früher gezeigt, dass das Reparaturprotein Dysferlin in kultivierten Muskelzellen von Muskeldystrophie-Patienten durch Proteasom-Inhibitoren wieder aktiviert werden kann. Die gezielte Ausschaltung der übertriebenen Qualitätssicherung erlaubt es dem veränderten Reparaturprotein, seine Funktion wieder zu erlangen und Schädigungen von Muskelzellmembranen zu beheben.

Nun hat das Team diese Resultate in einer klinischen Machbarkeitsstudie auf den Menschen übertragen und fehlendes Dysferlin in der Muskulatur von Muskeldystrophie-Patienten wieder hergestellt: Drei Patienten mit einer Mutation im Dysferlin-Gen wurden mit einer einmaligen Dosis eines Proteasom-Inhibitors behandelt. Bereits nach wenigen Tagen produzierte deren Muskulatur das fehlende Dysferlin in Mengen, die therapeutisch wirksam sein könnten.

Langzeitstudie geplant

Die neuen Resultate dienen nun als Grundlage einer klinischen Langzeitstudie, sagt Forschungsleiter Sinnreich. «Die gewonnenen Erkenntnisse könnten nicht nur für die Behandlung von Patienten mit Muskeldystrophie von grosser Bedeutung sein, sondern auch für Therapien anderer, bisher unheilbarer genetischer Erkrankungen.»

Die Studie wurde von der Gebert-Rüf-Stiftung, der Uniscientia-Stiftung, dem Schweizerischen Nationalfonds, der Neuromuscular Research Association Basel, der Association Française contre les Myopathies, der Schweizerischen Muskelgesellschaft und der Schweizerischen Stiftung zur Erforschung der Muskelkrankheiten gefördert und mit Unterstützung der Clinical Trial Unit des Universitätsspitals Basel durchgeführt.

Originalbeitrag:
B. A. Azakir, B. Erne, S. Di Fulvio, G. Stirnimann, M. Sinnreich
Proteasome inhibitors increase missense mutated dysferlin in patients with muscular dystrophy
Science Translational Medicine, 20 August 2014 | doi: 10.1126/scitranslmed.3009612

Externer Link: www.unibas.ch

Hochtemperatur-Mikroskopie

Veröffentlicht am von

Pressemitteilung der Universität Regensburg vom 19.08.2014

Ein neuartiges Zusatzgerät für Lichtmikroskope wurde an der Universität Regensburg von Forschern in Zusammenarbeit mit der Elektronik-Werkstatt der Fakultät für Biologie und vorklinische Medizin entwickelt. Damit kann jedes herkömmliche Mikroskop in ein „Thermomikroskop“ umgerüstet werden.

In der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Reinhard Wirth wird seit vielen Jahren untersucht, wie sich sogenannte hyperthermophile Mikroorganismen – diese besitzen eine optimale Wachstumstemperatur von über 80°C – in ihrer Umwelt verhalten. In entsprechenden Biotopen wie den sogenannten „black smokern“ kommen sehr steile Temperaturgradienten vor: im Inneren strömt Wasser mit bis zu 400°C aus dem Meeresboden, die Umgebungstemperatur in der Tiefsee liegt bei ca. 3°C. Der Abstand zwischen heißen und kalten Regionen kann im Minimum über die Wand der „black smoker“ nur 2 bis 3 cm betragen. Auf der Innenseite der porösen Struktur würden die Mikroorganismen sofort „totgekocht“, auf der Außenseite verfallen sie in absolute Kältestarre.

Das neuartige Zusatzgerät TGFD (= temperature gradient forming device) erlaubt es, über eine Distanz von nur 2 cm in einer rechteckigen Glaskapillare einen Temperaturgradienten von über 40°C anzulegen. Damit kann dann in einem einzigen Experiment verfolgt werden, wie die Mikroorganismen auf Temperaturen zwischen z. B. 70°C bis 110°C reagieren. Das bisher vorhandene, in Regensburg entwickelte und nur hier verfügbare Thermomikroskop erlaubte lediglich die Analyse bei einer Temperatur; Änderungen der Temperatur waren nur über mindestens 30-minütige Aufheizzeiten möglich. Das zukünftig auch kommerziell erhältliche TGFD erlaubt nicht nur 5 bis 10-fach schnellere Analysen; erstmals sind insbesondere auch Untersuchungen in Temperaturgradienten möglich.

Die Benutzung des TGFD erlaubte es der Arbeitsgruppe um Prof. Wirth erstmals die Existenz von Thermotaxis für Hochtemperaturorganismen nachzuweisen, d. h. dass diese aktiv in einen für sie optimalen Temperaturbereich schwimmen. Da die Aufheizzeiten des TGFD sehr kurz sind, konnte auch gezeigt werden, dass hyperthermophile Mikroorganismen, die tiefen Temperaturen ausgesetzt sind (z.B. 4°C, wie in der Tiefsee) innerhalb von weniger als 5 Sekunden auf hohe Temperaturen mit Schwimmaktivität reagieren. Dies war selbst nach einem Jahr Aufbewahrung bei 4°C der Fall! Damit wird klar, wie neu entstandene heiße Biotope von hyperthermophilen Mikroorgansimen besiedelt werden können.

Die Arbeiten wurden kürzlich in der renommierten Zeitschrift „Applied and Environmental Microbiology“ DOI:10.1128/AEM.00984-14 veröffentlicht. (Alexander Schlaak)

Externer Link: www.uni-regensburg.de

Neuer Gendefekt identifiziert

Veröffentlicht am von

Presseinformation der LMU München vom 18.08.2014

LMU-Forscher haben eine neue Ursache angeborener Immunschwächekrankheiten entdeckt: Gendefekte im Gen „Jagunal-1“ verhindern die Bildung weißer Blutkörperchen. Die Folgen sind oft lebensbedrohliche Infektionen.

Forscher der LMU um Professor Christoph Klein vom Dr. von Haunerschen Kinderspital haben einen neuen Gendefekt bei Patienten mit einer seltenen angeborenen Immunschwäche identifiziert. Webfehler in dem Gen Jagunal-1 haben zur Folge, dass bestimmte Fresszellen im Blut, die neutrophilen Granulozyten, weder in ausreichender Zahl ausreifen noch adäquat funktionieren können. Ohne diese Fresszellen im Blut ist das Immunsystem zu schwach, um bakterielle Infektionen abzuwehren. Darüber berichten die Forscher zusammen mit Kollegen vom CeMM-Forschungszentrum für Molekulare Medizin in Wien und der Medizinischen Universität Wien in der Fachzeitschrift Nature Genetics.

„Diese Erkenntnisse zeigen, wie sich ausgehend von der ärztlichen Betreuung von Kindern mit seltenen Erkrankungen neue Dimensionen in der biologischen Grundlagenforschung und neue Therapieansätze eröffnen können“, sagt Christoph Klein. Bei insgesamt 14 Kindern aus aller Welt mit schwerer kongenitaler Neutropenie fanden die Ärzte Defekte im Gen Jagunal-1. „Jagunal” ist der koreanischen Sprache entlehnt und bedeutet „kleines Ei”. Es war bereits bekannt, dass Eizellen aus Fruchtfliegen mit Jagunal-Mutationen nicht wachsen können, da die Zufuhr von Nährstoffen gehemmt ist. Das internationale Forscherteam um Professor Klein konnte nun zeigen, dass das Eiweißmolekül Jagunal-1 beim Menschen für die Bildung und Funktion der neutrophilen Granulozyten entscheidend ist.

Viele Patienten mit angeborener Neutropenie können erfolgreich mit dem Medikament G-CSF behandelt werden – nicht aber die Kinder mit Jagunal-1 Mutationen. Der Grund dafür liegt in einer Fehlfunktion der entsprechenden Antenne auf den Immunzellen. Im Tiermodell konnten die Forscher nun gemeinsam mit der Arbeitsgruppe um Professor Josef Penninger in Wien erstmals feststellen, dass ein anderes Medikament, GM-CSF, zumindest im Modellversuch wirksam ist. Nun müssen klinische Studien zeigen, ob Patienten mit Jagunal-1 Defekt möglicherweise mit GM-CSF erfolgreich behandelt werden können. (cdr)

Publikationen:

Kaan Boztug et al.:
„JAGN1 deficiency causes aberrant myeloid cell homeostasis and congenital neutropenia“
In: Nature genetics, 2014

Gerald Wirnsberger et al.:
„Jagunal homolog 1 is a critical regulator of neutrophil function in fungal host defense“
In: Nature genetics, 2014

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Neues Material ermöglicht ultradünne Solarzellen

Veröffentlicht am von

Presseaussendung der TU Wien vom 04.08.2014

An der TU Wien gelang es, zwei unterschiedliche Halbleitermaterialien zu kombinieren, die jeweils aus nur drei Atomlagen bestehen. Dadurch ergibt sich eine vielversprechende neue Struktur für Solarzellen.

Durchsichtige, hauchdünne, biegsame Solarzellen könnten bald Wirklichkeit werden. An der TU Wien gelang es Thomas Müller und seinen Mitarbeitern Marco Furchi und Andreas Pospischil, eine neuartige Halbleiterstruktur aus zwei ultradünnen Atomschichten herzustellen, die sich ausgezeichnet für den Bau von Solarzellen eignet.

Schon vor einigen Monaten war es an der TU Wien gelungen, eine ultradünne Schicht des photoaktiven Kristalls Wolframdiselenid zu produzieren. Durch die erfolgreiche Kombination mit einer zweiten Schicht aus Molybdändisulfid entstand nun ein Material, das großflächig als Solarzelle einsetzbar ist. Das Forschungsteam erhofft sich, damit eine neue Solarzellentechnologie zu begründen.

Zweidimensionale Schichten

Ultradünne Materialien, die nur aus einer oder wenigen Atomlagen bestehen, sind in der Materialwissenschaft derzeit ein blühendes Hoffnungsgebiet. Begonnen hat es mit Graphen, das aus einer einzelnen Lage von Kohlenstoff-Atomen besteht. Wie auch zahlreiche andere Forschungsgruppen auf der Welt hat auch der Elektrotechniker Thomas Müller und sein Team am Institut für Photonik der TU Wien durch die Arbeit mit Graphen herausgefunden, wie man mit ultradünnen Schichten umgeht, sie bearbeitet und verbessert. Dieses Wissen lässt sich nun auch auf andere Materialien übertragen.

„Solche zweidimensionalen Kristalle haben oft völlig andere elektronische Eigenschaften als eine dickere, dreidimensionale Version desselben Materials“, erklärt Thomas Müller. Seinem Team gelang es ihm nun erstmals, zwei verschiedene ultradünne Halbleiterschichten aneinanderzufügen und ihre Eigenschaften zu untersuchen.

Zwei Schichten mit unterschiedlichen Aufgaben

Wolframdiselenid ist ein Halbleiter, der aus drei Atomschichten besteht. In der Mitte befindet sich eine Lage von Wolfram-Atomen, die oberhalb und unterhalb der Schicht durch Selen-Atome verbunden sind. „Dass Wolframdiselenid geeignet ist, elektrischen Strom aus Licht zu erzeugen, konnten wir bereits vor einigen Monaten zeigen“, sagt Thomas Müller. Allerdings müsste man beim Bau einer Solarzelle aus reinem Wolframdiselenid in Mikrometer-engen Abständen winzige Elektroden in das Material einbauen. Durch die Kombination mit einem weiteren Material (Molybdändisulfid, das ebenso aus drei Atomlagen besteht) ist das nun nicht mehr nötig. Somit lässt sich das Schichtsystem als großflächige Solarzelle einsetzen.

Wenn Licht auf ein photoaktives Material fällt, dann werden einzelne Elektronen von ihrem Platz gelöst. Übrig bleibt ein bewegliches Elektron und ein Loch an der Stelle, wo sich das Elektron vorher befunden hat. Sowohl das Elektron als auch das Loch kann im Material herumwandern, zum Stromfluss können beide allerdings nur dann beitragen, wenn sie voneinander getrennt werden, sodass sie sich nicht wieder miteinander vereinen.

Um diese Rekombination von negativ geladenen Elektronen mit positiv geladenen Löchern zu verhindern, kann man entweder Elektroden verwenden, über die man die Ladungsträger absaugt, oder man benutzt dafür eine zweite Materialschicht. „Die Löcher bewegen sich im Wolframdiselenid, die Elektronen hingegen wandern über das Molybdändisulfid ab“, sagt Thomas Müller. Damit ist die Rekombinations-Gefahr gebannt.

Um diesen Effekt zu ermöglichen, müssen die Energien der Elektronen in den beiden Schichten optimal angeglichen werden, was im Experiment durch ein elektrostatisches Feld geschieht. Florian Libisch und Prof. Joachim Burgdörfer vom Institut für Theoretische Physik der TU Wien konnten mit Computersimulationen berechnen, wie sich die Energie der Elektronen in den beiden Materialien ändert und bei welchen Spannungen eine optimale Ausbeute an elektrischer Leistung zu erwarten ist.

Atom an Atom: enger Kontakt durch Hitze

„Eine der größten technischen Herausforderungen war es, die beiden Materialien atomar flach aufeinander aufzubringen“, sagt Thomas Müller. „Wenn sich zwischen den beiden Schichten noch andere Moleküle verstecken, sodass kein direkter Kontakt gegeben ist, dann funktioniert die Solarzelle nicht.“ Gelungen ist dieses Kunststück schließlich, indem man beide Schichten zunächst in Vakuum ausheizte und dann in gewöhnlicher Atmosphäre zusammenfügte. Wasser zwischen den beiden Lagen konnte durch nochmaliges Ausheizen aus dem Schichtsystem entfernt werden.

Das neue Material lässt einen großen Teil des Lichts durch, der absorbierte Anteil wird in elektrische Energie umgewandelt. Man könnte es etwa auf Glasfassaden einsetzen, wo es Licht durchlassen und trotzdem Strom erzeugen würde. Weil es nur aus wenigen Atomlagen besteht, ist das Material extrem leicht (300 m2 des Films wiegen etwa ein Gramm) und sehr flexibel. Um eine höhere Energieausbeute auf Kosten reduzierter Transparenz zu erreichen arbeitet das Team gegenwärtig daran, mehr als zwei Schichten aufeinander zu stapeln. (Florian Aigner)

Publikation:
Nano Letters

Externer Link: www.tuwien.ac.at

Sensitiver Säuresensor steuert Insulinproduktion

Veröffentlicht am von

Medienmitteilung der ETH Zürich vom 11.08.2014

ETH-Forscher des Departements Biosysteme in Basel (D-BSSE) entwickelten eine implantierbare Prothese, welche die Säurebildung im Körper bei Diabetes präzise überwacht und bei drohender Azidose Insulin produziert.

Viele Stoffwechselfunktionen im Menschen laufen nur einwandfrei, wenn der Säuregrad im Körper neutral und stabil bleibt. Für Menschen ist zum Beispiel ein Blut-pH-Wert zwischen 7,35 und 7,45 normal. Zum Vergleich: im nüchternen Magen ist es extrem sauer, der pH-Wert liegt bei 1,5.

Der enge pH-Bereich wird im Körper konstant überwacht und bei Abweichungen von den Soll-pH-Werten sehr rasch ausgeglichen. Denn werden wässrige Lösungen im Körper nur schon geringfügig saurer, können viele Proteine ihre Funktionen nicht mehr wahrnehmen. Sie werden instabil, verändern ihre Struktur oder die Wechselwirkungen zu anderen Proteinen. Dadurch versagen ganze Stoffwechselwege ihren Dienst.

Von Übersäuerungen besonders betroffen sind Personen, die an Diabetes-Typ-1 leiden. Ihnen fehlt Insulin, das Hormon, das den Blutzuckerspiegel reguliert, komplett. Körperzellen können darum keine Glukose aus dem Blut aufnehmen und müssen eine andere Energiequelle anzapfen: die Fettreserven. Dabei entsteht in der Leber die Säure Beta-Hydroxybutyrat, welche über den Blutkreislauf Muskeln und Gehirn mit Energie versorgt. Bei anhaltendem Verbrauch der Fettreserven entsteht jedoch so viel Säure, dass der pH-Wert des Blutes drastisch sinkt. Derweil zirkulieren die Zuckermoleküle ungenutzt im Blut. Wird der Insulinmangel nicht rechtzeitig bemerkt oder behandelt, können Diabetes-Typ-1-Patienten an einer sogenannten Ketoazidose – einem Überschuss an Beta-Hydroxybutyrat und dem daraus resultierenden Stoffwechselschock – sterben.

Sensor misst Säuregrad

Nun haben ETH-Bioingenieure des Departements Biosysteme (D-BSSE) in Basel eine neuartige molekulare Prothese entwickelt, die aus zwei Modulen besteht: einem Sensor, welcher konstant den Säuregrad des Blutes misst, und einem Genregelkreis, der die benötigte Menge an Insulin produziert. Die beiden Module sind aus biologischen Komponenten wie verschiedenen Genen und Proteinen konstruiert und wurden in kultivierte Nierenzellen eingebaut. Millionen dieser massgeschneiderten Zellen betteten die Forscher in Kapseln ein, welche als Implantat in den Körper eingesetzt werden können.

Das Herzstück der molekularen Prothese ist der pH-Sensor. Dieser misst den Säuregrad des Blutes präzise und reagiert sensibel auf geringe Abweichungen vom Soll-pH-Wert. Sinkt der pH-Wert unter 7,35, sendet der Sensor ein Signal aus, um die Produktion von Insulin anzustossen. Ein derart tiefer pH-Wert ist spezifisch für Typ-1-Diabetes. Zwar sinkt der pH-Wert auch bei Alkoholmissbrauch oder sportlichen Aktivitäten aufgrund der Übersäuerung der Muskeln, doch unter 7,35 fällt der Wert bei diesen Azidosen nicht. Das Hormon Insulin sorgt dafür, dass die normalen Körperzellen Glukose wieder aufnehmen und ihren Stoffwechsel von Fett- auf Zuckernutzung umstellen. Der pH-Wert steigt dadurch wieder an. Ist der Soll-pH-Wert erreicht, schaltet sich der Sensor aus und die umprogrammierten Zellen stellen die Insulinproduktion ein.

Insulin-Pegel wieder normal

Bis anhin testeten die Forscher ihre Erfindung erst an Mäusen, die an Diabetes-Typ-1 und den damit verbundenen Azidosen leiden. Die Resultate lassen aufhorchen: Mäuse, denen die Kapseln implantiert wurden, produzierten den jeweiligen Säuremessungen entsprechende Mengen an Insulin. Der Hormonpegel im Blut war mit demjenigen von gesunden Mäusen, deren Insulinpegel auf natürliche Art reguliert wurde, vergleichbar. Das Implantat glich auch grössere Ausschläge des Blutzuckerspiegels wirkungsvoll aus.

«Auf diesem Prototypen basierende Anwendungen für Menschen sind denkbar, aber noch nicht entwickelt», sagt Martin Fussenegger, Professor für Biotechnologie und Bioingenieurwissenschaften. «Wir wollten vorerst einen Prototypen schaffen, um zu sehen, ob solche Feinabstimmungen von metabolischen Prozessen durch molekulare Prothesen überhaupt möglich sind». Ein entsprechendes Produkt zur Marktreife zu bringen, würde aber die personellen und finanziellen Ressourcen seines Instituts bei weitem übersteigen. Dies müsse in Zusammenarbeit mit einem Industriepartner weitergeführt werden.

Reiche Erfahrung bei metabolischen Krankheiten

Forscherinnen und Forscher um Martin Fussenegger ist es in der Vergangenheit schon mehrmals gelungen, mit solchen synthetischen Netzwerken Schlagzeilen zu machen. So entwickelten sie ein Implantat, dessen Gene mit Blaulicht angeschaltet werden können und in der Folge GLP-1 produzieren, welches die Bildung von Insulin regelt. Auch haben sie ein Netzwerk zusammengesetzt, welches das metabolische Syndrom beseitigt. Starten lässt sich dieses über einen zugelassenen Blutdrucksenker. Allen diesen Netzwerken ist gemeinsam, dass sie auf ein Signal hin reagieren und eine hormonaktive Substanz produzieren. Das Spezielle am neuen Regelkreis ist, dass das Signal im Körper selbst entsteht und dieses von einem Sensor wahrgenommen wird, welcher eine fein abgestimmte therapeutische Gegenreaktion auslöst.

An der vorliegenden Arbeit waren drei Gruppen des D-BSSE beteiligt. Fusseneggers Gruppe entwickelte das genetische Netzwerk, Andreas Hierlemann, Professor für Biosystems Engineering, und seine Mitarbeiter testeten den Säuresensor mithilfe von mikrofluidischen Plattformen und Jörg Stelling, Professor für computergestützte Systembiologie, modellierte es, um die Dynamik der Insulinbildung abschätzen zu können.

Publikation:
Ausländer D, Ausländer S, Charpin-El Hamri G, Sedlmayer F, Müller M, Frey O, Hierlemann A, Stelling J, Fussenegger M. A synthetic Multifunctional Mammalian pH Sensor and CO2 Transgene-Control Device. Molecular Cell, available online 10 July 2014. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.06.007

Externer Link: www.ethz.ch