Forscher entwickeln maisförmigen Arzneimittel-Transporter zum Inhalieren

Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 16.08.2017

Er sieht aus wie ein Maiskolben, ist winzig wie ein Bakterium und kann einen Wirkstoff direkt in die Lungenzellen liefern: Das zylinderförmige Vehikel für Arzneistoffe, das Pharmazeuten der Universität des Saarlandes entwickelt haben, kann inhaliert werden. Professor Marc Schneider und sein Team machen sich dabei die körpereigene Abwehr zunutze: Makrophagen, die Fresszellen des Immunsystems, fressen den gesundheitlich unbedenklichen „Nano-Mais“ und setzen dabei den in ihm enthaltenen Wirkstoff frei. Bei ihrer Forschung arbeiteten die Pharmazeuten mit Forschern der Medizinischen Fakultät der Saar-Uni, des Leibniz-Instituts für Neue Materialien und der Universität Marburg zusammen.

Ihre Forschungsergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Advanced Healthcare Materials. DOI: 10.1002/adhm.201700478

Ein Medikament wirkt nur, wenn es dort ankommt, wo es wirken soll. Wird ein Mittel inhaliert, muss der Wirkstoff in der Lunge zuerst die Hindernisse überwinden, die der Körper zu seinem Schutz gegen Viren, Bakterien oder Partikel wie Dieselruß aufgebaut hat – etwa den Schleim der Atemwege. Damit die Arznei dort nicht steckenbleibt, haben Professor Marc Schneider und sein Team ein Transportsystem entwickelt, das einen Wirkstoff zuverlässig in die Lungenzellen schleust. „Stäbchenförmige Partikel sind lungengängig, werden also in die Lunge aufgenommen. Außerdem bieten sie ein großes Volumen für die Ladung, die transportiert werden soll. Daher wollten wir ein Transportsystem mit dieser Form entwickeln“, erklärt der Professor für Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie an der Saar-Universität.

Die Zylinder mit der maisartigen Struktur sind 10.000 x 3.000 Nanometer klein, etwa so groß wie ein Bakterium. Damit stehen sie auch auf dem Speisezettel der Fresszellen des Immunsystems. „Sie sind von ihrer Größe her so bemessen, dass sie beim Inhalieren im tiefen Lungengewebe landen. Zudem stellen wir über die Größe sicher, dass nur die Immunzellen, vor allem die Makrophagen, den Transporter aufnehmen“, erläutert Schneider. Die Fresszellen fressen den „Nano-Mais“. Durch ihre Verdauungsprozesse setzen sie den in ihm transportierten Wirkstoff frei: Konkret besteht dieser Wirkstoff aus genetischem Material, das die Funktion der Makrophagen beeinflusst. Die in dieser so genannten Plasmid-DNA enthaltenen „Befehle“ programmieren die Immunzellen so um, dass sie einen erwünschten Therapieeffekt auslösen und zur Heilung beitragen können. Der „Nano-Mais“ sorgt dafür, dass diese Ladung zielgenau im richtigen Zelltyp abgeliefert wird.

Mehrere Jahre arbeiteten die Forscher und ihre Partner daran, die kleinen Transporter im Mikrometer-Maßstab stabil herstellen und passgenau beladen zu können. Schneider und sein Team füllen hierzu Partikel in eine stäbchenförmige Nano-Schablone mit vielen kleinen Löchern: ganz so als würden sie Teig in eine Kuchenform gießen. Es entsteht ein Nano-Röhrchen mit vielen kleinen Kugeln. Damit dieses zusammenhält und nicht auseinanderfällt, verkleben die Forscher die Moleküle Lage für Lage miteinander und verbacken dabei zugleich auch die pharmazeutisch aktiven Substanzen. Wenn die Membran-Schablone sich später auflöst, bleibt der fertig beladene maisförmige Transporter.

Um die Ladung mit der Plasmid-DNA optimal für den Transport zu bemessen und anzupassen, arbeiteten Schneider und sein Team mit Forschern des Leibniz-Instituts für Neue Materialien auf dem Saarbrücker Campus zusammen.

Dass die kleinen Trägersysteme tatsächlich ihre Ladung in die Lungenzellen liefern, konnten die Pharmazeuten zusammen mit Biopharmazeuten der Philipps-Universität Marburg um Professor Udo Bakowsky und Zellbiologen der Saar-Universität aus dem Team von Professor Thomas Tschernig zeigen: Hierzu beluden die Wissenschaftler den „Nano-Mais“ mit genetischem Material, das den Bauplan von so genannter „Luciferase“ enthält: Dieses Enzym ruft eine Leuchtreaktion, eine Biolumineszenz, hervor. Nimmt die Zelle den „Nano-Mais“ mit dieser Ladung auf, produziert sie dieses Enzym und leuchtet. Die Wissenschaftler konnten nach erfolgreichem Transport das Leuchten in den Zellen nachweisen.

Noch ist der Wirkstoff-Transporter Gegenstand der Grundlagenforschung. Aber die Forscher um Marc Schneider entwickeln das Material ihres Wirkstoff-Transporters derzeit für den späteren Einsatz in der Therapie weiter. So könnte der Transporter in nicht ferner Zukunft etwa in der Mukoviszidose-Therapie Einsatz finden.

Publikation:
„Aspherical, Nanostructured Microparticles for Targeted Gene Delivery to Alveolar Macrophages“. Michael Möhwald, Shashank Reddy Pinnapireddy, Bodo Wonnenberg, Marcel Pourasghar, Marijas Jurisic, Andrea Jung, Claudia Fink-Straube, Thomas Tschernig, Udo Bakowsky, Marc Schneider. Advanced Healthcare Materials

Externer Link: www.uni-saarland.de

Tests der Quantenmechanik mit massiven Teilchen

Pressemeldung der Universität Wien vom 11.08.2017

Erste Obergrenze für den Einfluss von Vielpfadinterferenz

Quantenmechanische Teilchen können sich wie Wellen verhalten und mehrere Wege gleichzeitig nehmen, um an ihr Ziel zu gelangen. Das steht im Gegensatz zu klassischen Teilchen, die, wie eine Murmel, immer nur einem dieser Pfade folgen können. Die Wahrscheinlichkeit, dass das quantenmechanische Teilchen an einer Stelle auftrifft, folgt aus allen möglichen Kombinationen von Pfadpaaren, auch wenn die Welle eine größere Anzahl an Pfaden nutzt. Dieses Prinzip basiert auf Borns Regel, einem Grundpfeiler der Quantenmechanik; eine mögliche Abweichung hätte weitreichende Folgen und könnte ein Indikator für neue Phänomene in der Physik sein. WissenschafterInnen der Universität Wien und Tel Aviv haben nun diese Regel explizit mit Materiewellen überprüft, indem sie massive Teilchen an einer Kombination aus Einzel-, Doppel- und Dreifachspalten interferierten. Die Analyse bestätigt den Formalismus der etablierten Quantenmechanik und wurde im Journal „Science Advances“ publiziert.

Die Quantenmechanik beschreibt sehr erfolgreich das Verhalten von Partikeln auf den kleinsten Masse- und Längenskalen. Die offensichtliche Unvereinbarkeit dieser Regeln mit unserer alltäglichen Erfahrung motiviert ForscherInnen seit langem zu einer Suche nach minimalen Änderungen der Quantenmechanik, die es erlauben den Übergang von der Quantenwelt in die klassische zu beschreiben. Ein möglicher Indikator für solch einen Übergang ist Vielpfadinterferenz. In der Standardquantenmechanik kann man jedes Interferenzmuster über die Kombination aller möglichen Pfadpaare nachbilden, unabhängig davon, wie viele Pfade die Welle tatsächlich nutzt. Jedes verbleibende Muster wäre die Folge von Vielpfadinterferenz und könnte auf neue physikalische Phänomene hinweisen.

Während bisherige Tests mit Licht oder Mikrowellenstrahlung durchgeführt wurden, stellt das Experiment der ForscherInnen aus Wien und Tel Aviv den ersten dezidierten Test mit massiven Teilchen dar. „Die Idee ist schon seit mehr als 20 Jahren bekannt. Doch erst jetzt haben wir die technologischen Möglichkeiten solch ein Experiment mit massiven Teilchen in die Tat umzusetzen“, sagt Christian Brand, einer der Hauptautoren der Studie.

Materiewellenbeugung an einem Mehrfachspalt

In ihren Experimenten an der Universität Wien untersucht die Gruppe für Quantennanophysik um Markus Arndt die Welleneigenschaften von komplexen organischen Molekülen. Um die Moleküle in solch einen nicht-klassischen Zustand zu überführen, wurden sie von einer wenige Mikrometer großen Quelle im Hochvakuum verdampft, wo sie sich ungehindert ausbreiteten. Nach einer gewissen Zeit waren die Moleküle delokalisiert. Das heißt, dass es unmöglich war festzustellen, wo sie sich genau befanden. Sobald ein delokalisiertes Molekül auf ein Gitter traf, war es so, als ob es mehrere Spalte gleichzeitig passierte. Das resultierende Interferenzmuster wurde an einem Detektor aufgenommen und sorgsam ausgewertet. Durch den Vergleich der Beugungsbilder von Einzel-, Doppel- und Dreifachspalten gelang es den WissenschafterInnen Höchstgrenzen für den Anteil von Vielpfadinterferenz anzugeben.

Nanofabrikation: eine wegweisende Technologie

Eine wesentliche Komponente des Experiments war die Maske – eine ultradünne Membran aus Kohlenstoff, in die die verschiedenen Schlitze geschrieben wurden. Sie wurde entworfen und hergestellt von Yigal Lilach und Ori Cheshnovsky an der Universität von Tel Aviv. Die Anforderungen an die Maske waren enorm. So mussten die Abweichungen der Schlitzparameter zu der Größe der Moleküle vergleichbar sein, die an ihnen gebeugt wurden. An diesen Strukturen wurden dann in Wien die Interferenzexperimente durchgeführt. Insgesamt konnte ein großer Bereich an molekularen Geschwindigkeiten in den Experimenten untersucht werden. Dabei hat sich herausgestellt, dass alle untersuchten Geschwindigkeiten den Vorhersagen der Quantenmechanik mit einer maximalen Unsicherheit von einem Prozent folgten. „Das ist der erste explizite Test dieser Art, der mit massiven Teilchen durchgeführt wurde“, erklärt Joseph Cotter, der Erstautor dieser Publikation. „Frühere Studien haben wegweisende Experimente mit Licht und Mikrowellenstrahlung durchgeführt. Mit diesem Experiment gelang es uns erstmals Obergrenzen für den Anteil von Vielpfadinterferenz mit Materiewellen festzulegen.“

Originalpublikation:
In search of multipath interference using large molecules
J. P. Cotter, C. Brand, C. Knobloch, Y. Lilach, O. Cheshnovsky, M. Arndt. In: Science Advances 3, e1602478 (2017)
Doi: 10.1126/sciadv.1602478

Externer Link: www.univie.ac.at

Goldpartikel heilen sich selbst

Presseinformation des KIT (Karlsruher Institut für Technologie) vom 08.08.2017

Materialien mit Formgedächtnis müssen bislang mühsam aus verschiedenen Komponenten zusammengesetzt werden – Forscher haben jetzt Selbstheilungskräfte bei reinem Gold entdeckt

Selbstheilende Materialien können Schäden wie Kratzer, Risse oder Dellen selbständig reparieren und ihre ursprüngliche Gestalt wieder annehmen. Dafür müssen sie aus mehreren Komponenten zusammengesetzt werden, deren kombinierte Eigenschaften zu den gewünschten Eigenschaften führen. Wissenschaftler des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) und am Technion – Israel Institute of Technology haben jetzt entdeckt, dass auch winzige Partikel aus reinem Gold über erstaunliche Selbstheilungsfähigkeiten verfügen.

Werkstoffe mit Formgedächtnis auszustatten, ist eine sehr umständliche und mühsame Arbeit. Bei reinen Metallen galten Selbstheilungskräfte, die mechanisch verursachte Schäden reparieren, bislang als unmöglich. Solche haben die Forscher aber jetzt bei reinem Gold beobachtet. Das berichten sie in der Fachzeitschrift Advanced Science.

„Bislang hat man sich bei der Suche nach solchen Werkstoffen auf Kunststoffe aus vielen Bestandteilen und komplizierten Strukturen konzentriert“, konstatiert Christian Brandl am Institut für Angewandte Materialien – Werkstoff- und Biomechanik (IAM-WBM). Deren Selbstheilungskräfte basierten allesamt auf der kollektiven Umwandlung der Phasen eines oder mehrerer Stoffe, aus denen sie zusammengesetzt sind. Etwa durch Erhitzen, Schmelzen oder Fällung, wobei sich die Materialeigenschaften ändern können. Bei Metalllegierungen beruht der Formgedächtniseffekt auf dem Phänomen, dass sie in zwei unterschiedlichen Kristallstrukturen existieren können, die von einer bestimmten Temperatur abhängen. Verändert sich diese „erinnern“ sich die Metalle an ihre frühere Formgebung, die sie bei der jeweiligen Temperatur innehatten. Der Selbstheilungseffekt ist weder bei den Verbundstoffen, noch den Legierungen jemals vollständig.

Eine Selbstheilung beziehungsweise ein Formgedächtnis von reinen Metallen, war bislang gänzlich unbekannt. Genau das hat eine internationale Forschergruppe um Dr. Christian Brandl am (KIT) und Eugen Rabkin am Technion – Israel Institute of Technology aber jetzt bei Goldpartikeln beobachtet. Die vielgestaltigen Partikel nahmen dabei nahezu vollständig ihre individuelle ursprüngliche Form wieder an. Irgendeine Verformung gab es nicht. „Das faszinierendste dabei ist, dass die wiederhergestellten Partikelformen nicht der mit der geringsten Oberflächenenergie entsprachen, was zu erwarten gewesen wäre“, sagt Brandl.

Zunächst in Simulationen in Hochleistungsrechnern und dann real mit der Messspitze eines Rasterkraftmikroskops hatten die Forscher den Partikeln mechanische Schäden beigebracht. Sie stellten fest, dass sich durch Ausglühen bei Temperaturen weit unterhalb der Schmelztemperatur von Gold Goldatome entlang von Oberflächenstufen zurück in die Dellen bewegen und diese fast vollständig wieder auffüllten. Solche Oberflächenstufen treten in vielen verformten Metallen auf. Deshalb rechnet Brandl damit, dass auch andere Metalle über die beobachteten Selbstheilungseigenschaften verfügen. Die Forscher rechnen damit, dass mithilfe ihrer Ergebnisse, robuste Bauteile für Strukturen kleiner als ein tausendstel Millimeter konstruiert werden können. (mex)

Externer Link: www.kit.edu

technologiewerte.de – MOOCblick August 2017

Spannende Themen, herausragende Dozenten und flexible Lernmöglichkeiten tragen zum wachsenden Erfolg der Massively Open Online Courses (MOOCs) bei – offene, internetgestützte Kurse mit einer Vielzahl an Teilnehmern rund um den Globus.

Folgender Kurs – zu finden auf der MOOC-Plattform edX – sollte einen Blick wert sein:

DNA Sequences: Alignments and Analysis
James Coker (University of Maryland University College)
Start: 21.08.2017 / Arbeitsaufwand: 64-80 Stunden

Externer Link: www.edx.org

Smartpump: Klein, aber leistungsstark

Presseinformation (Forschung Kompakt) der Fraunhofer-Gesellschaft vom 01.08.2017

Feinstaub schädigt Herz und Lunge. Vor einer hohen Belastung könnte in Zukunft ein Smartphone mit eingebautem Gassensor warnen. Damit der Sensor schnell anspricht und genaue Messwerte liefern kann, haben Fraunhofer-Forscher eine leistungsstarke Mikromembranpumpe entwickelt, die die Umgebungsluft zuführt.

»Unsere Smartpump ist nur fünfundzwanzig Quadratmillimeter groß und damit die kleinste Pumpe der Welt. Trotzdem hat sie ein hohes Kompressionsverhältnis«, sagt Dr. Martin Richter, der die Abteilung Mikrodosiersysteme an der Fraunhofer-Einrichtung für Mikrosysteme und Festkörper-Technologien EMFT in München leitet.

Um in der Pumpkammer Druck zu erzeugen nutzen Richter und sein Team den piezoelektrischen Effekt, der elektrische Spannung in mechanische umwandelt: Mit Hilfe von Wechselspannung wird die Silizium-Membran nach oben oder unten bewegt, dadurch Umgebungsluft durch ein Ventil eingesaugt, in der Pumpkammer verdichtet und wieder herausgepresst.

Druck wird durch Trick erhöht

Herkömmliche piezoelektisch angetriebene Mikromembranpumpen können nur relativ niedrige Drücke mit Luft erzeugen. Denn die Unsymmetrie des Piezoeffektes erfordert viel Platz in der Pumpkammer, um die Membran bewegen zu können. Dadurch entsteht unvermeidbar ein hohes Totvolumen, also ein Restvolumen, dessen Gasinhalt nicht ausgestoßen wird. Durch einen Trick ist es Richter und seinem Team gelungen, das Totvolumen zu reduzieren und so den Druck und das Saugvermögen zu erhöhen: »Wir spannen die Membran bei der Montage der Piezokeramik mit dem Piezoeffekt definiert vor. Das hat den Vorteil, dass wir keine tiefe Pumpkammer mehr benötigen. Dieser Trick ermöglicht nicht nur Mikropumpen mit hohen Kompressionsverhältnissen, sondern auch insgesamt kleiner zu bauen.«

Nicht nur die Membran, auch die Klappventile und die Pumpkammer werden aus einkristallinem Silizium gefertigt, was gegenüber Metallen und Kunststoffen zahlreiche Vorteile hat: Das Halbmetall, aus dem auch Solarzellen oder Computerchips hergestellt werden, ist elastisch und ermüdungsfrei. Zudem lassen sich die einzelnen Pumpenkomponenten sehr exakt aus der Siliziumschicht herausätzen und anschließend aneinanderfügen. Der Nachteil: Silizium ist verhältnismäßig teuer. Auch deshalb ist es so wichtig, die Pumpe so klein wie möglich zu bauen. »Unser Ziel ist, die Pumpe auf eine Größe von zehn Quadratmillimeter zu verkleinern. Dann wäre die Massenfertigung rentabel. Wir sind hier auf einem guten Weg«, sagt Richter.

Die Integration von Gassensoren in Smartphones wird derzeit unter anderem dadurch erschwert, dass die Reaktionszeiten für diese Sensoren viel zu lang sind. Die Smartpump könnte den Gassensoren gezielt Luft zuführen und so die Reaktionszeit von mehreren Minuten auf zwei Sekunden verkürzen. Messen ließe sich nicht nur die Feinstaub-Belastung, sondern beispielsweise auch, ob die Raumluft verbraucht ist und die Fenster zum Lüften geöffnet werden sollten. Auch eine Atemluft-Analyse wäre prinzipiell möglich, beispielsweise um den Alkohol-Gehalt zu kontrollieren. »Allerdings ist hier eine hohe Messgenauigkeit erforderlich, die zurzeit noch nicht erzielt wird. Sonst setzt sich jemand in dem Glauben, nur 0,3 Promille zu haben, hinter das Steuer, hat aber in Wirklichkeit 0,9«, warnt Richter.

Vielfältig einsetzbar

Die Mikropumpe könnte auch im medizinischen Bereich zum Einsatz kommen, zum Beispiel als Medikamenten-Pflaster, das kontinuierlich Kleinstmengen eines Hormons oder Schmerzmittels abgibt. Oder als Implantat, mit dessen Hilfe sich der Augeninnendruck bei einer Glaukom-Therapie regulieren ließe. Maschinen könnten durch die Pumpe mit exakt dosiertem Schmierstoff versorgt werden. »Diese Anwendung entwickeln wir bereits mit einem Partner aus der Industrie.«

Im Rahmen des Förderprogramms »Discover«, das unkonventionelle und originelle Ideen unterstützt, erforschen Richter und seine Kollegen noch ein weiteres Anwendungsgebiet: das Hinterlegen von Audio- und Videodateien mit Duftszenarien. »Unsere Smartpump wird in einem Headset verbaut und verabreicht nasennah genau dosierte Düfte. Die Gaming-Industrie hat bereits Interesse angemeldet.« Generell sei die Smartpump für alle Anwender interessant, die kleinste Mengen an Flüssigkeiten oder Gasen genau dosieren wollen.

Das Smartpump-Projekt wird gefördert durch die Fraunhofer-Zukunftsstiftung, die das Ziel verfolgt, Innovation und Beschäftigung am Standort Deutschland mittels der Lizenzierung von Forschungsergebnissen an Unternehmen zu stärken.

Externer Link: www.fraunhofer.de