Pressemitteilung der Universität Regensburg vom 17.08.2011

Forscher klären Ursprung von „kleiner RNA“

Wissenschaftler haben den Ursprung einer Klasse von kleinen Ribonukleinsäuren (sRNA für „small RNA“) geklärt. Diese Entdeckung kann zu einem besseren Verständnis der gesamten menschlichen Genaktivität beitragen. So könnten die Wissenschaftler in Zukunft gezielt Gene regulieren und steuern, die an der Entstehung bestimmter Krankheiten beteiligt sind.

Vor kurzem war es noch so einfach: Jahrzehntelang betrachtete man die Ribonukleinsäure (RNA) als ein Molekül, dessen Rolle im Wesentlichen darin zu bestehen schien, als „Bote“ die genetische Information von der DNA im Zellkern in die äußeren Bereiche der Zelle zu transportieren. Dort kann die genetische Information dann als Vorlage für die Produktion von Proteinen dienen. In Form der sogenannten mRNA (für „messenger RNA“) fungiert die RNA dabei als Informationsträger für die Synthese von Proteinen in der Zelle. Für ihre eigene Produktion – die Transkription – ist die mRNA wiederum auf die „molekulare Maschine“ RNA Polymerase II (RNAPII) angewiesen.

Technische Fortschritte haben in den letzten Jahren aber einen tieferen Einblick in die molekularen Prozesse in den Zellen ermöglicht. Dabei wurden neben der mRNA auch weitere RNA-Klassen identifiziert. Allerdings konnten der Ursprung und die Funktion nicht vollständig geklärt werden. Ein internationales Forscherteam, an dem neben Prof. Dr. Gunter Meister und Anne Dueck vom Institut für Biochemie, Genetik und Mikrobiologie der Universität Regensburg auch Wissenschaftler aus Aarhus, Kopenhagen und Martinsried bei München beteiligt waren, konnte nun den Ursprung einer großen Klasse von sRNA-Molekülen klären.

Die sRNA besteht lediglich aus bis zu 25 Nukleotiden, den Grundbausteinen der Nukleinsäuren DNA und RNA, während beispielsweise mRNA eine Länge von mehreren Tausend Nukleotiden aufweisen kann. Im Gegensatz zu „klassischer“ RNA dienen die sRNA-Moleküle nicht direkt zur Herstellung von Proteinen, sondern greifen regulierend in die vielfältigen Prozesse ein, die auf dem Weg von der nackten genetischen Information zum fertigen Protein ablaufen. Obwohl klein und unscheinbar, sind sie also durchaus „big player“ im Netzwerk der genetischen Regulation.

Im Rahmen ihrer Untersuchungen konnten die Forscher die „Ursprungsorte“ der sRNA identifizieren. Dabei konnten sie zeigen, dass die extrem kurze sRNA ein Produkt des Abbaus der mRNA durch zelluläre Enzyme sein kann. Wenn mRNA produziert wird, passiert der vordere Teil des mRNA-Moleküls einen Tunnel, der durch die RNA Polymerase II (RNAPII) gebildet wird. Die maximale Länge von sRNA-Molekülen entspricht erstaunlicherweise genau der Länge dieses Tunnels. So entstehen die sRNA-Moleküle scheinbar genau dann, wenn die Produktion bzw. Transkription der mRNA abgebrochen wird und das unvollendete mRNA-Molekül vom zellulären Enzym Dicer aufgespalten wird, während das eine sRNA-Molekül im geschützten Tunnel verbleibt. Die Wissenschaftler konnten zudem weitere sRNAs beobachten, die als Beiprodukt oder Überbleibsel eines Prozesses entstehen, den man in der Forschung „splicing“ nennt. Auch dieser Prozess ist von herausragender Bedeutung für die Produktion der wichtigen mRNA.

Es ist bekannt, dass die Produktion bzw. der Transkriptionsprozess von mRNA sehr anfällig für Fehlfunktionen oder Defekte ist. Die Forscher konnten in diesem Zusammenhang zeigen, dass eine Vielzahl von mRNA-Molekülen unvollendet bleibt und diese daraufhin rasch „ausrangiert“ werden. Allerdings besteht das Resultat solcher unvollendeten Transkriptionsprozesse von mRNA nicht aus „genetischem Müll“, sondern aus sRNA-Molekülen, die ihrerseits wiederum wichtige Funktionen im Rahmen der Genregulation übernehmen; frei nach dem Motto: „Doppelt genäht hält besser“.

Die Forscher wollen ihre Beobachtungen nun ausweiten. Dabei werden weitere Genomuntersuchungen sowie die Analyse ausgewählter Gene im Vordergrund stehen. Dadurch soll geklärt werden, wie die RNA Polymerase II (RNAPII) während der Frühphase der mRNA-Transkription kontrolliert wird. Darauf aufbauend könnten künftig auch gezielt Gene reguliert und gesteuert werden, die an der Entstehung bestimmter Krankheiten beteiligt sind.

Die Ergebnisse der Forscher sind vor kurzem in der weltweit bekannten Fachzeitschrift „Nature Structural and Molecular Biology“ veröffentlicht worden (DOI: 10.1038/nsmb.2091). (Alexander Schlaak)

Externer Link: www.uni-regensburg.de

Pressemitteilung der Universität Bonn vom 15.08.2011

Forscher der Universität Bonn entdecken, wie Abwehrzellen durch ein einziges Gen „scharf“ werden

Ein internationales Forscherteam unter Leitung der Universität Bonn hat einen zentralen Schalter für die Steuerung des Immunsystems entdeckt. Das Protein SATB1 verwandelt weiße Blutkörperchen, die eine hemmende Wirkung haben, in angreifende Abwehrzellen. Mit diesem Schalter lässt sich das Immunsystem entweder „scharf“ machen oder gezielt herunterfahren. Die Wissenschaftler hoffen, dass sich mit dem wissenschaftlichen Ergebnis Krebs und chronische Entzündungen besser bekämpfen lassen.

Wie Polizisten gehen die T-Lymphozyten – oder kurz T-Zellen – im Körper ständig auf Streife. Sie zählen zu den weißen Blutkörperchen und überwachen, ob es an den Körperzellen zu irgendwelchen krankhaften Veränderungen kommt. Ist das der Fall, verwandeln sie sich in Killerzellen und zerstören die erkrankten Zellen. Allerdings sollte das in der richtigen Dosierung erfolgen. „Das körpereigene Abwehrsystem muss einerseits auf einen Angriff durch Krankheitserreger sehr schnell reagieren können, etwa wenn die nächste Sommergrippe droht“, berichtet Prof. Dr. Joachim Schultze, Direktor Genomforschung und Immunregulation am Institut Life and Medical Sciences (LIMES) der Universität Bonn. Andererseits darf die Abwehrreaktion aber auch nicht zu heftig sein, weil sonst das körpereigene Gewebe angegriffen wird. So genannte Autoimmunerkrankungen sind dann die Folge.

Bei dieser feinen Austarierung des Immunsystems helfen spezialisierte Lymphozyten – die regulatorischen T-Zellen. Sie greifen immer dann bremsend ein, wenn die körpereigenen Streifenpolizisten zu aktiv sind.  „Die regulatorischen T-Zellen nehmen über spezielle Andockstellen auf ihrer Oberfläche wahr, wenn zu viele angreifende Kollegen unterwegs sind“, sagt Prof. Schultze. Ein Protein namens SATB1 macht die T-Zellen für die Bekämpfung von Krankheitserregern scharf. „SATB1 wird in den Abwehrzellen hochgefahren, um eine Immunantwort zu ermöglichen“, führt Prof. Schultze aus. Die regulatorischen T-Zellen als „Bremser“ haben dagegen das SATB1 abgeschaltet.

Hemmende Zellen lassen sich in Angreifer umprogrammieren

Diese Erkenntnis ist sehr wichtig für das Verständnis und die Therapie von Krankheiten. „Tumore können sich entwickeln, weil das Immunsystem von den Krebszellen gehemmt wird“, berichtet der Immunologe. Mit SATB1 lassen sich die bremsenden regulatorischen T-Zellen in Angreifer umprogrammieren, die dann die Krebsgeschwüre abtöten. „Umgekehrt ist bei chronischen Entzündungen die Immunantwort dauerhaft zu stark“, sagt Prof. Schultze. Die hochgeschaukelte Abwehrreaktion ließe sich also durch Abschalten von SATB1 auf ein normales Maß herunterregeln.

Die Forscher zeigten an Mäusen, dass dies grundsätzlich möglich ist. So lange die Zahl der angreifenden und der hemmenden T-Zellen in den Tieren in einem Gleichgewicht ist, bleiben die Mäuse gesund. Regelten die Forscher aber durch die Übertragung eines Gens, das das Protein SATB1 codiert, die Zahl der Abwehrzellen hoch, erkrankten die Mäuse an einer chronischen Darmentzündung. Schalteten die Wissenschaftler jedoch das SATB1-Gen ab, überwogen die hemmenden T-Zellen in den Tieren und es kam zu keinen Entzündungen.

Ergebnisse lassen auf bessere Therapien hoffen

„Erstmals zeigten wir, dass durch den Transfer eines einzigen Gens hemmende T-Zellen in normale Abwehrzellen verwandelt werden können“, sagt Prof. Schultze. „Die angreifenden und die hemmenden T-Zellen sind nicht verschiedene Typen, wie bislang angenommen.“ Beide verfügten zwar über ganz verschiedene Ausprägungen, ließen sich aber mit SATB1 ineinander umprogrammieren. „Das ist wie die Hauptsicherung in einem Gebäude“, führt der Immunologe aus. „Es reicht, sie herauszudrehen – dann muss man nicht in jedem Zimmer einzeln das Licht ausschalten.“

Während der Immuntherapie von Tumorerkrankungen wird üblicherweise versucht, zuerst das fehlprogrammierte Abwehrsystem komplett auszuschalten, damit anschließend aus dem Knochenmark neue Abwehrzellen entstehen können. Dies funktioniert aber bei vielen Patienten im höheren Alter nicht mehr so gut. „Mit SATB1 könnten bereits vorhandene hemmende T-Zellen in angreifende umgewandelt werden, die die Tumore bekämpfen“, schlägt der Immunologe vor. Bis zu einer solchen Therapie sei es aber noch ein weiter Weg. (Johannes Seiler)

Publikation:
Repression of the genome organizer SATB1 In regulatory T cells is required for suppressive function and inhibition of effector differentiation, Fachmagazin „Nature Immunology“, DOI: 10.1038/ni.2084

Externer Link: www.uni-bonn.de