Presseinformation der LMU München vom 19.12.2016

LMU-Forscher zeigen, warum die Standardbehandlung bei dem aggressiven Blutkrebs oft nicht wirken kann – und entdecken damit nicht nur einen Biomarker für die Effizienz der Medikamente, sondern auch einen Angriffspunkt für neue Therapien.

Akute Myeloische Leukämie, kurz AML – eine solche Diagnose ist in der Regel eine schwere Bürde. Die Aussichten, diese meist aggressiv verlaufende Krebserkrankung der Blutzellen zu überleben, sind nicht sonderlich gut. Zur Standardtherapie gehört die Behandlung mit Cytarabin, einem sogenannten Nucleosidanalogon. Doch bei vielen Patienten kommt es nach anfänglichen Behandlungserfolgen zu einem deutlichen Fortschreiten der Erkrankung und zu Resistenzen gegen das Medikament. Warum das so ist, konnten Wissenschaftler um Oliver T. Keppler, Inhaber des Lehrstuhls für Virologie am Max von Pettenkofer-Institut der LMU, und Jindrich Cinatl Jr., Professor am Institut für Medizinische Virologie der Universität Frankfurt, dem Keppler bis 2015 vorstand, nun zeigen. Normalerweise wird das Medikament im Körper rasch in Zellen aufgenommen und chemisch modifiziert, mit einer zusätzlichen Triphosphat-Gruppe, einem kleinen Molekülrest. Die so entstandene Verbindung ist die eigentlich therapeutisch aktive Substanz, sie legt die Synthese der Erbsubstanz DNA in den schnell wachsenden Krebszellen lahm. Doch es gibt einen neu identifizierten „Gegenspieler“: Ein körpereigenes Enzym, das unter dem Kürzel SAMHD1 läuft, spaltet eben jene Triphosphat-Gruppe wieder vom aktiven Wirkstoff ab. Den verhängnisvollen Mechanismus zeigen die Wissenschaftler im renommierten Fachblatt Nature Medicine auf.

Falsche Bausteine eingeschmuggelt

Oliver Keppler ist HIV-Forscher und untersucht die pathogenen Mechanismen des HI-Virus, des AIDS-Erregers. Deshalb kannte sein Team das Enzym SAMHD1 aus einem anderen Zusammenhang – der antiviralen Therapie bei HIV-Infektion: Um sich in menschlichen Zellen vermehren zu können, muss das Virus sein Erbmaterial aus RNA erst einmal umkopieren in DNA, aus der die Gene des Menschen gemacht sind. Um diese Reverse Transkription zu unterbrechen, werden ebenfalls Nukleosidanaloga als Medikamente eingesetzt; sie werden sozusagen als falsche Bausteine in den Kopiervorgang eingeschmuggelt. So entsteht keine intakte Virus-DNA, die HIV-Vermehrung wird gestoppt. Das körpereigene Enzym SAMHD1 hilft sogar noch dabei, in dem es die regulären DNA-Bausteine, die das Virus eigentlich braucht, wegschnappt und zerlegt.

Darum gingen die Forscher zunächst davon aus, dass auch bei der Akuten Myelosischen Leukämie ein ähnlicher Mechanismus greifen könnte, der die Medikamentenwirkung unterstützt. Doch das Gegenteil ist der Fall. „Überraschenderweise ist die aktive Form des Cytarabins selbst ein Substrat von SAMHD1“, sagt Keppler, eine Substanz also, die das Enzym umsetzt und damit unwirksam macht. „Es gibt Hinweise darauf, dass dies auch bei weiteren, in der Tumortherapie wichtigen Nucleosidanaloga der Fall ist.“ Gemeinsam mit einer großen Gruppe von Klinikern, Pathologen, Pharmakologen, Biochemikern und Biostatistikern konnten die Wissenschaftler um Keppler weiterführend in Mausmodellen der AML und retrospektiven Untersuchungen bei Patienten mit AML das Enzym SAMHD1 als entscheidenden Faktor für ein Versagen der Cytarabin-Therapie identifizieren. Ihre Untersuchung zeige, schreiben die Wissenschaftler, dass SAMHD1 ein zellulärer Biomarker dafür sei, die Wirksamkeit von Medikamenten, die auf Nukleosidanaloga basieren, abzuschätzen, und zudem eine nicht unwesentliche Rolle für den individuellen Verlauf der Akuten Myeloischen Leukämie spiele. Weitere Studien könnten zudem zeigen, ob es erfolgversprechende Ansätze gibt, die Aktivität von SAMHD1 zu dämpfen und damit die Wirksamkeit der derzeitigen Medikamente zu verbessern.

Publikation:
Nature Medicine 2016

Externer Link: www.uni-muenchen.de

Medienmitteilung der Universität Basel vom 23.12.2016

Mit einer Kombination aus einem Diabetesmedikament und einem Blutdrucksenker können Krebszellen effektiv bekämpft werden. Wie das Forscherteam unter der Leitung von Prof. Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel im Fachjournal «Science Advances» zudem berichtet, sprechen spezifisch Krebszellen auf diese Wirkstoffkombination an.

Der Wirkstoff Metformin ist das am häufigsten verschriebene Mittel zur Behandlung des Typ-2-Diabetes. Neben seiner blutzuckersenkenden Wirkung zeigt es aber auch krebshemmende Eigenschaften. Die übliche therapeutische Dosis ist jedoch zu gering für eine effektive Krebsbekämpfung. Ein Forscherteam unter der Leitung von Prof. Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel hat nun eine unerwartete Entdeckung gemacht: Die krebshemmende Wirkung von Metformin entfaltet sich bereits bei geringen Dosen, wenn gleichzeitig der Blutdrucksenker Syrosingopine verabreicht wird. Wie sich herausstellte, treibt die Wirkstoffkombination Krebszellen in den «Selbstmord».

Arzneistoff-Cocktail tötet Tumorzellen

In höheren Dosen bremst das Antidiabetikum zwar das Wachstum von Krebszellen, damit gehen aber auch unerwünschte Nebenwirkungen einher. Deshalb haben die Forscher über tausend Wirkstoffe dahingehend untersucht, ob sie die krebshemmende Wirkung von Metformin verstärken können. Bei diesem Screening kristallisierte sich ein Favorit heraus: Syrosingopine, ein Mittel gegen Bluthochdruck. Wie die Studie zeigte, wirkte der Cocktail aus beiden Arzneistoffen bei einem breiten Spektrum von Krebsarten.

«In Proben von Leukämie-Patienten konnten wir zum Beispiel nachweisen, dass nahezu alle Tumorzellen durch den Cocktail getötet wurden und dies bei Dosen, die eigentlich nicht toxisch für die Zellen sind», sagt Erstautor Don Benjamin. «Und die Wirkung beschränkte sich auch ausschliesslich auf die Krebszellen, denn Blutzellen von gesunden Spendern waren unempfindlich für die Behandlung.»

Medikamente drehen Krebszellen den «Saft» ab

Bei Mäusen mit bösartigem Leberkrebs bildete sich die Lebervergrösserung nach der Therapie wieder zurück. Auch die Tumorknoten wurden weniger – bei einigen Tieren verschwand der Tumor sogar gänzlich. Ein Blick auf die molekularen Vorgänge in der Tumorzelle erklärt die tödliche Wirkung der Kombi-Therapie: So senkt Metformin nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern blockiert auch die Atmungskette in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien. Der Blutdrucksenker Syrosingopine hemmt unter anderem den Abbau von Zuckern.

Beide Wirkstoffe stören also die Vorgänge, die in der Zelle die lebenswichtige Energie liefern. Krebszellen haben aufgrund ihrer gesteigerten Stoffwechselaktivität und des schnellen Wachstums einen besonders hohen Energieverbrauch, daher reagieren sie extrem empfindlich, wenn man ihre Energieversorgung kappt.

Wegweisend für klinische Anwendung

Dass die Hemmung der Atmungskette in den Mitochondrien einen zentralen Mechanismus darstellt, zeigten die Wissenschaftler bei einer Reihe weiterer Substanzen mit dem gleichen Wirkprinzip. Auch diese bremsten das Krebswachstum in Kombination mit dem Blutdrucksenker.

«Wir konnten nun nachweisen, dass beide Medikamente zusammen einen grösseren Effekt auf die Proliferation von Krebszellen haben, als jeder Wirkstoff für sich allein», so Benjamin. «Unsere Ergebnisse belegen, dass es sinnvoll ist, die Entwicklung kombinierter Ansätze zur Behandlung von Krebspatienten voranzutreiben.» Diese Studie liefert zudem wichtige Hinweise für zukünftige klinische Anwendungen von kombinierten Therapien, die auf den Energiebedarf von Tumorzellen abzielen.

Originalbeitrag:
Don Benjamin, Marco Colombi, Sravanth K. Hindupur, Charles Betz, Heidi A. Lane, Mahmoud Y. M. El-Shemerly, Min Lu, Luca Quagliata, Luigi Terracciano, Suzette Moes, Timothy Sharpe, Aleksandra Wodnar-Filipowicz, Christoph Moroni, Michael N. Hall.
Syrosingopine sensitizes cancer cells to killing by Metformin.
Science Advances, published online 23 December 2016

Externer Link: www.unibas.ch