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Saarbrücker Forscher entwickeln Wirkstoffkandidaten gegen Krankenhauskeim
Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 14.12.2021
Die zunehmende Ausbreitung resistenter Keime führt dazu, dass ehemals hochwirksame Antibiotika zur Behandlung von Infektionserkrankungen oftmals nicht mehr erfolgreich eingesetzt werden können. Um dieser Entwicklung entgegenzuwirken, hat das Team um Prof. Anna Hirsch vom Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) neue Wirkstoffkandidaten entwickelt, die dazu in der Lage sind, einen der wichtigsten Krankenhauskeime unschädlich zu machen.
Ihre Ergebnisse haben die Forscher in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie veröffentlicht.
Der Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa verursacht eine Vielzahl von Infektionserkrankungen: von Lungenentzündungen über Wund-, Augen- und Harnwegsinfektionen bis hin zur Sepsis. Besonders durch P. aeruginosa ausgelöste Lungenentzündungen stellen eine große Gefahr für Mukoviszidose- und Covid-19 Patienten während der künstlichen Beatmung dar. Verschärft wird die Bedrohung durch diesen Keim dadurch, dass zunehmend Varianten auftreten, welche gegen mehrere der konventionell eingesetzten Antibiotika resistent sind. Derzeit liegen in der EU bei etwa zehn Prozent der Infektionen mit P. aeruginosa Resistenzen gegen drei oder mehr Antibiotikaklassen vor – Tendenz steigend.
Um dem resultierenden Bedarf nach neuen Strategien und Behandlungsmöglichkeiten gerecht zu werden, haben Forscherinnen und Forscher des HIPS, einem Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes, einen erfolgversprechenden Ansatz entwickelt. Hierbei wird eine der wichtigsten „Waffen“ von P. aeruginosa entschärft: ein Enzym namens LasB, das für den Abbau von menschlichem Gewebe verantwortlich ist und es dem Keim damit ermöglicht, besser den Ort der Infektion zu erreichen und sich dort einzunisten.
Wirkstoffe dieser Art werden auch als „Pathoblocker“ bezeichnet, da sie die Bakterien im Gegensatz zu Antibiotika nicht abtöten, sondern lediglich deren krankmachende Eigenschaften blockieren. Dies bietet den Vorteil, dass für den Menschen ungefährliche Bakterien nicht in Mitleidenschaft gezogen werden und es weniger häufig zur Entstehung von Resistenzen kommt. Im konkreten Fall kommt eine neu entwickelte Klasse von Wirkstoffen zum Einsatz, die direkt an LasB binden und dieses somit inaktivieren. Anna Hirsch, Leiterin der Abteilung Wirkstoffdesign und Optimierung am HIPS, sagt: „Da uns die dreidimensionale Molekülstruktur von LasB aus einer früheren Studie bestens bekannt war, konnten wir unsere Moleküle so entwerfen, dass sie bestmöglich zu ihrem Zielprotein passen und dieses effizient und spezifisch inaktivieren können. Das Ergebnis ist eine Reihe an Wirkstoffkandidaten, die dazu in der Lage sind, LasB zwölfmal besser zu binden als bisherige Kandidaten. Das ist ein ausgezeichneter Ausgangspunkt für die weitere Entwicklung hin zum fertigen Medikament.“ Dass die entwickelten Moleküle das Potenzial haben, den Wirtsorganismus vor dem schädlichen Effekt von LasB zu schützen, zeigen erste Ergebnisse aus einem Modell mit Galleria mellonella-Larven. Kommen die Larven in Kontakt mit LasB, so überleben nur rund zehn Prozent. Unter dem Einfluss der Wirkstoffe aus dem Labor von Anna Hirsch steigt dieser Wert auf über 60 Prozent.
Neben dem Wirkprinzip der entwickelten Substanzen handelt es sich auch bei deren Optimierung um einen innovativen Ansatz. „Üblicherweise beginnt man beim Design solcher Inhibitoren mit sehr kleinen Molekülen und erweitert diese dann schrittweise“, sagt die Erstautorin der Studie, Cansu Kaya. „Bei der Analyse des Bindeverhaltens früherer Kandidaten ist uns aufgefallen, dass manchmal zwei dieser Moleküle gleichzeitig an LasB binden. Inspiriert von dieser Beobachtung, haben wir die beiden Fragmente anschließend so miteinander verknüpft, dass ihre räumliche Ausrichtung zueinander nicht beeinflusst wird. Diese als fragment linking bezeichnete Methode ist deutlich komplizierter als konventionelle Ansätze, bietet aber im Erfolgsfall einen deutlich höheren Aktivitätsgewinn in sehr kurzer Zeit. Wir hoffen, dass unsere Methode in Zukunft auch verwendet werden kann, um die Entwicklung von Wirkstoffen gegen andere Krankheiten zu beschleunigen.“
Prof. Rolf Müller, Geschäftsführender Direktor des HIPS und Leiter der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe, sieht den entwickelten Ansatz als vielversprechende Ergänzung zur Entwicklung neuer Antibiotika: „Leider ist die Entwicklung neuer Antibiotika sehr langwierig, teuer und wird nur noch von wenigen Pharmafirmen unterstützt. Die entwickelten Substanzen bieten uns einen alternativen Ansatz, um das Problem der antimikrobiellen Resistenz angehen zu können. Da sich resistente Keime auch in Zukunft immer mehr ausbreiten werden, sind solche Wirkstoffkandidaten von unschätzbarem Wert.“
In Folgestudien sollen die beschriebenen Substanzen nun weiterentwickelt und für ihre Anwendung am Menschen optimiert werden. Bei diesem Vorhaben wird Anna Hirsch von der US-amerikanischen Förderorganisation CARB-X unterstützt: Diese fördert die Arbeiten auf diesem Gebiet seit Ende 2020 mit Fördergeldern in Höhe von 1,46 Millionen Euro.
Originalpublikation:
Kaya C, Walter I, Yahiaoui S, Sikandar A, Alhayek A, Konstantinović J, Kany A, Haupenthal J, Köhnke J, Hartmann R & Hirsch A: Substrate-Inspired Fragment Merging and Growing Affords Efficacious LasB Inhibitors. Angewandte Chemie, 2021, DOI: 10.1002/anie.202112295
Externer Link: www.uni-saarland.de
Eigenentwickelter Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zeigt starke Immunantwort
Pressemitteilung der Universität Tübingen vom 24.11.2021
Ergebnisse der Phase-I-Studie in Fachzeitschrift Nature publiziert
Am Universitätsklinikum Tübingen wurde im November 2020 unter Leitung von Prof. Dr. Juliane Walz in der KKE Translationale Immunologie der Medizinischen Klinik (Ärztlicher Direktor Prof. Dr. Helmut Salih) die klinische Erprobung eines eigenentwickelten Impfstoffs (CoVac-1) gegen SARS-CoV-2 begonnen. Nun liegen die Ergebnisse der Phase-I-Studie vor und belegen eine potente Aktivierung der T-Zell-Antwort gegen das Coronavirus. Die Ergebnisse sind aktuell in der renommierten Fachzeitschrift Nature publiziert. Derzeitig befindet sich die Studie in der zweiten Phase. Ziel ist, in Patienten und Patientinnen mit Antikörpermangel eine breite und starke T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen SARS-CoV-2 zu induzieren, um so schwere Covid-19-Krankheitsverläufe zu verhindern.
T-Zellen spielen eine bedeutende Rolle bei der Covid-19-Erkrankung. Das konnte das Forschungsteam um Prof. Walz, Leiterin der klinischen Studie, bereits in mehreren wissenschaftlichen Publikationen belegen. Im Rahmen dieser Forschungsarbeiten wurden im Blut von Personen mit überstandener Covid-19-Erkrankung diejenigen Peptide identifiziert, die für eine Erkennung und Langzeitschutz durch T-Zellen speziell beim SARS-CoV-2-Virus von Bedeutung sind. „Genau die Peptide, die eine bedeutende Rolle bei der Langzeitimmunität nach durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion spielen, werden nun in unserem CoVac-1 Impfstoff eingesetzt“, erklärt Juliane Walz. Als Peptide werden kurze Eiweiße bezeichnet, die auf der Oberfläche von Tumorzellen, aber auch auf Virus befallenen Zellen dem Immunsystem und hier speziell den T-Zellen präsentiert werden. Dies ermöglicht dem Immunsystem, „fremde“ und infizierte Zellen zu erkennen und diese zu eliminieren. Die Idee für den Impfstoff kommt aus der Krebsimmuntherapie, einem der Hauptforschungsschwerpunkte der Tübinger Immunologen.
Ergebnisse der Phase-I-Studie
CoVac-1 wurde in einer klinischen Phase-I-Studie in gesunden Probanden und Probandinnen zwischen 18 und 80 Jahre eingesetzt. Hier konnte bei guter Verträglichkeit eine äußerst potente Aktivierung der T-Zell-Antwort gegen SARS-CoV-2 belegt werden.
Insgesamt wurden 36 Probandinnen und Probanden im Rahmen der Studie einmalig geimpft. Bei wenigen Teilnehmenden wurden leichte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Müdigkeit beobachtet, schwerwiegende Nebenwirkungen traten nicht auf. Bei allen Probandinnen und Probanden entwickelte sich an der Impfstelle eine lokale Verhärtung. „Diese Lokalreaktion wird für unseren Impfstoff erwartet und gewünscht. Sie ist Ausdruck der Bildung eines Depots an der Impfstelle, das einen schnellen Abbau des Impfstoffs verhindert und so eine langanhaltende Immunreaktion ermöglicht“, erklärt Dr. Jonas Heitmann, einer der Erstautoren der Studie.
Bei allen Studienteilnehmenden lag vier Wochen nach der Impfung die gewünschte breite und starke T-Zell-Immunantwort gegen SARS-CoV-2 vor. In ersten Folgeuntersuchungen blieben diese Immunantworten in unveränderter Stärke bestehen. Darüber hinaus sind die durch CoVac-1 aktivierten T-Zell-Antworten deutlich stärker ausgeprägt als die bei Genesenen nach natürlicher Infektion und auch potenter als die T-Zell-Immunität, die durch zugelassene mRNA- oder Vektorimpfstoffe erzeugt wird. Anders als bei den bislang zugelassenen Impfstoffen richtet sich die CoVac-1-induzierte T-Zell-Immunität nicht nur gegen das Spike Protein, sondern gegen verschiedene Virusbestandteile. Die Wirksamkeit des Impfstoffes wird durch keine der bekannten SARS-CoV-2-Varianten negativ beeinflusst.
Eigene Impfstoffentwicklung, Herstellung und Erprobung
CoVac-1 wird im Wirkstoffpeptidlabor und der sogenannten GMP-Einheit des Universitätsklinikums und der Medizinischen Fakultät Tübingen hergestellt. Auch hier wird auf die langjährige Erfahrung und Expertise bei der Produktion von Impfstoffen für Krebserkrankte zurückgegriffen. Die klinische Evaluation des Impfstoffs erfolgt in der KKE Translationale Immunologie, einer deutschlandweit einzigartigen Einrichtung im Department Innere Medizin des Universitätsklinikums. Diese wurde etabliert, um innovative Immuntherapiekonzepte möglichst rasch in ersten klinischen Studien erproben zu können, damit Patienten und Patientinnen schnellstmöglich von neuen Erkenntnissen der Forschung profitieren.
Weitere Entwicklung von CoVac-1
Auf Grundlage dieser Studienergebnisse wurde bereits im Juni die Phase-II-Studie gestartet, die CoVac-1 in Patienten und Patientinnen mit angeborenem oder erworbenem Immunglobulinmangel untersucht. Hierzu gehören beispielsweise Leukämie- oder Lymphompatientinnen und -patienten, die auf Grund ihrer Erkrankung oder einer Therapie keine ausreichende durch antikörpervermittelte Immunität aufbauen können.
Externer Link: www.uni-tuebingen.de
Mobiler Unkraut-Killer in der Baumschule
Presseinformation (Forschung Kompakt) der Fraunhofer-Gesellschaft vom 01.12.2021
Fraunhofer-Forschende haben mit Partnern eine Plattform zur vollautomatischen Entfernung von Unkraut entwickelt. Das mobile Robotersystem AMU-Bot navigiert mit optischen Sensoren und entfernt Unkraut mechanisch, also ohne Einsatz von Chemie. Daneben arbeiten die Forschenden bereits an einem umfassenden, datengestützten Ökosystem für eine ressourcenschonende und umweltfreundliche Automatisierung der Landwirtschaft.
Unkraut ist auch in Baumschulen, Gemüsegärten oder Obstplantagen eine echte Plage. Gerade in den frühen Phasen des Wachstums der Nutzpflanzen nehmen die Unkräuter Licht, Wasser und Nährstoffe weg. Die Entfernung durch manuelles Hacken ist arbeitsintensiv und der Einsatz umweltschädlicher Herbizide nicht erwünscht. Nun hat das Fraunhofer-Institut für Produktionstechnik und Automatisierung IPA in Stuttgart gemeinsam mit Partnern ein mobiles, mechanisches System entwickelt, das Unkraut zuverlässig, kostengünstig und umweltfreundlich entfernt. Das autonome Raupenfahrzeug AMU-Bot (AMU, autonome mechanische Unkrautbekämpfung) fährt in der Baumschule zwischen den Reihen an den Gehölzen entlang und entfernt das Unkraut – auch Beikraut genannt – mit Kreiseleggen. Die rotierenden Messer sind an einem höhenverstellbaren Manipulator befestigt. Am Ende der Baumreihe wendet das Raupenfahrzeug und biegt selbstständig in die nächste Baumreihe ein.
Navigation mit LiDAR-Scannern
Zur Navigation setzt das Projektteam um Kevin Bregler, Fachthemenleiter Agrarrobotik der Abteilung Roboter und Assistenzsysteme, gemeinsam mit den Partnern Bosch und KommTek optische Sensoren ein. Die darin verbauten LiDAR-Scanner (Light Detection and Ranging) senden während der Fahrt kontinuierlich Laserimpulse aus, die von den Objekten in der Umgebung reflektiert werden. Aus den unterschiedlichen Laufzeiten berechnen sich die Entfernungen. So entsteht eine 3D-Punkte-Wolke der Umgebung. Das Robotersystem nutzt diese, um seinen Weg zu finden und die Position von Pflanzen oder Bäumen zu erkennen. Kevin Bregler erklärt: »Der Roboter AMU-Bot ist noch nicht in der Lage, sämtliche Pflanzen zu klassifizieren, sondern erkennt Nutzpflanzen wie Bäume und Büsche in den Reihen der Baumschulkulturen. Außerdem werden die Abstände zwischen den einzelnen Nutzpflanzen ermittelt, um auf Basis dieser Informationen die Beikräuter entfernen zu können. Der Roboter nutzt diese Daten, um durch die Reihen zu navigieren, während der Manipulator das Beikraut entfernt.«
Auch dem Beikraut in den Zwischenräumen der Pflanzen oder Bäume wird zuverlässig der Garaus gemacht. Dazu fährt der Manipulator in die Pflanzenzwischenräume ein. Das Unkraut muss nicht extra eingesammelt werden, es bleibt auf dem Boden liegen und vertrocknet. Der fahrende Unkrautkiller bewegt sich dank Raupenantrieb sehr stabil und sicher über den Boden. Auch Löcher im Boden, die entstehen, wenn in der Baumschule eine Pflanze entnommen wurde, stören ihn nicht. Die AMU-Bot-Plattform ist wirtschaftlich, robust, einfach zu bedienen und gleichzeitig hocheffizient. Die Kreiseleggen beispielsweise haben sich bereits in der Landwirtschaft bewährt. Dort dienen sie häufig zur Auflockerung des Bodens vor dem Aussäen.
Fraunhofer-Experte Bregler sagt: »Das Entfernen von Unkraut ist ein sehr aktuelles und durchaus komplexes Thema. Man kann es ausreißen, abschneiden, hacken, abflammen oder mit Herbiziden behandeln. Doch gerade in der ökologischen Landwirtschaft und in Baumschulen oder Obstplantagen sind Herbizide heute nicht mehr erwünscht. Unsere Methode verzichtet vollständig auf Chemie.«
Robust, zuverlässig und kostengünstig
Die Projektverantwortlichen haben sich bewusst für eine scheinbar einfache Lösung entschieden. »Ein System, das die verschiedenen Einzelpflanzen klassifiziert, müsste mit hochauflösenden Kameras, KI-gestützten Bilderkennungsalgorithmen und Pflanzenprofilen arbeiten, die in einer Datenbank hinterlegt sind. Solche Systeme sind aufwendiger und teurer, und sie können auch nicht ohne weiteres in neuen Kontexten arbeiten«, erläutert Bregler. Die AMU-Bot-Plattform dagegen setzt auf das ausgeklügelte Zusammenspiel dreier ausgereifter Module: Raupenfahrzeug, Navigations-System und Manipulator. AMU-Bot ist auch das Ergebnis einer funktionierenden Partnerschaft. Für Navigation und Sensorsystem ist Bosch verantwortlich, die Firma KommTek hat den Raupenantrieb entwickelt. Das Fraunhofer IPA hat den höhenverstellbaren Manipulator samt Kreiseleggen konstruiert und die Gesamtkoordination übernommen. Unterstützt wird das Projekt vom Bundesministerium für Ernährung und Landwirtschaft. Projektträger ist die Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung.
Die Fraunhofer-Expertinnen und -Experten planen bereits den nächsten Schritt. Gemeinsam mit sieben weiteren Fraunhofer-Instituten arbeiten IPA-Experte Kevin Bregler und sein Team an einem neuen, leistungsfähigen Ökosystem namens COGNAC (Cognitive Agriculture). COGNAC basiert auf der Vernetzung von digitalen Diensten und Daten, die auch die Wechselwirkungen zwischen Biosphäre und Produktion einbeziehen. Es kombiniert diese mit intelligenter Sensorik und Robotik. Ziel ist der Aufbau einer flexiblen und intelligenten Automatisierung einer nachhaltigen Landwirtschaft – inklusive Unkrautvernichtung.
Externer Link: www.fraunhofer.de
technologiewerte.de – MOOCblick Dezember 2021
Spannende Themen, herausragende Dozenten und flexible Lernmöglichkeiten tragen zum wachsenden Erfolg der Massively Open Online Courses (MOOCs) bei – offene, internetgestützte Kurse mit einer Vielzahl an Teilnehmern rund um den Globus.
Folgender Kurs – zu finden auf der MOOC-Plattform edX – sollte einen Blick wert sein:
UML Class Diagrams for Software Engineering
Monique Snoeck (KU Leuven)
Start: flexibel / Arbeitsaufwand: 12-15 Stunden
Externer Link: www.edx.org