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Krebsbekämpfung mit Diabetes- und Bluthochdruckmedikamenten

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Medienmitteilung der Universität Basel vom 23.12.2016

Mit einer Kombination aus einem Diabetesmedikament und einem Blutdrucksenker können Krebszellen effektiv bekämpft werden. Wie das Forscherteam unter der Leitung von Prof. Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel im Fachjournal «Science Advances» zudem berichtet, sprechen spezifisch Krebszellen auf diese Wirkstoffkombination an.

Der Wirkstoff Metformin ist das am häufigsten verschriebene Mittel zur Behandlung des Typ-2-Diabetes. Neben seiner blutzuckersenkenden Wirkung zeigt es aber auch krebshemmende Eigenschaften. Die übliche therapeutische Dosis ist jedoch zu gering für eine effektive Krebsbekämpfung. Ein Forscherteam unter der Leitung von Prof. Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel hat nun eine unerwartete Entdeckung gemacht: Die krebshemmende Wirkung von Metformin entfaltet sich bereits bei geringen Dosen, wenn gleichzeitig der Blutdrucksenker Syrosingopine verabreicht wird. Wie sich herausstellte, treibt die Wirkstoffkombination Krebszellen in den «Selbstmord».

Arzneistoff-Cocktail tötet Tumorzellen

In höheren Dosen bremst das Antidiabetikum zwar das Wachstum von Krebszellen, damit gehen aber auch unerwünschte Nebenwirkungen einher. Deshalb haben die Forscher über tausend Wirkstoffe dahingehend untersucht, ob sie die krebshemmende Wirkung von Metformin verstärken können. Bei diesem Screening kristallisierte sich ein Favorit heraus: Syrosingopine, ein Mittel gegen Bluthochdruck. Wie die Studie zeigte, wirkte der Cocktail aus beiden Arzneistoffen bei einem breiten Spektrum von Krebsarten.

«In Proben von Leukämie-Patienten konnten wir zum Beispiel nachweisen, dass nahezu alle Tumorzellen durch den Cocktail getötet wurden und dies bei Dosen, die eigentlich nicht toxisch für die Zellen sind», sagt Erstautor Don Benjamin. «Und die Wirkung beschränkte sich auch ausschliesslich auf die Krebszellen, denn Blutzellen von gesunden Spendern waren unempfindlich für die Behandlung.»

Medikamente drehen Krebszellen den «Saft» ab

Bei Mäusen mit bösartigem Leberkrebs bildete sich die Lebervergrösserung nach der Therapie wieder zurück. Auch die Tumorknoten wurden weniger – bei einigen Tieren verschwand der Tumor sogar gänzlich. Ein Blick auf die molekularen Vorgänge in der Tumorzelle erklärt die tödliche Wirkung der Kombi-Therapie: So senkt Metformin nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern blockiert auch die Atmungskette in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien. Der Blutdrucksenker Syrosingopine hemmt unter anderem den Abbau von Zuckern.

Beide Wirkstoffe stören also die Vorgänge, die in der Zelle die lebenswichtige Energie liefern. Krebszellen haben aufgrund ihrer gesteigerten Stoffwechselaktivität und des schnellen Wachstums einen besonders hohen Energieverbrauch, daher reagieren sie extrem empfindlich, wenn man ihre Energieversorgung kappt.

Wegweisend für klinische Anwendung

Dass die Hemmung der Atmungskette in den Mitochondrien einen zentralen Mechanismus darstellt, zeigten die Wissenschaftler bei einer Reihe weiterer Substanzen mit dem gleichen Wirkprinzip. Auch diese bremsten das Krebswachstum in Kombination mit dem Blutdrucksenker.

«Wir konnten nun nachweisen, dass beide Medikamente zusammen einen grösseren Effekt auf die Proliferation von Krebszellen haben, als jeder Wirkstoff für sich allein», so Benjamin. «Unsere Ergebnisse belegen, dass es sinnvoll ist, die Entwicklung kombinierter Ansätze zur Behandlung von Krebspatienten voranzutreiben.» Diese Studie liefert zudem wichtige Hinweise für zukünftige klinische Anwendungen von kombinierten Therapien, die auf den Energiebedarf von Tumorzellen abzielen.

Originalbeitrag:
Don Benjamin, Marco Colombi, Sravanth K. Hindupur, Charles Betz, Heidi A. Lane, Mahmoud Y. M. El-Shemerly, Min Lu, Luca Quagliata, Luigi Terracciano, Suzette Moes, Timothy Sharpe, Aleksandra Wodnar-Filipowicz, Christoph Moroni, Michael N. Hall.
Syrosingopine sensitizes cancer cells to killing by Metformin.
Science Advances, published online 23 December 2016

Externer Link: www.unibas.ch

Licht öffnet und schließt Fenster in Membranen

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Presseinformation des KIT (Karlsruher Institut für Technologie) vom 20.12.2016

Metall-organische Gerüste (MOFs) mit fotoschaltbaren Azobenzol-Molekülen ermöglichen stufenlos einstellbare Trennung von Stoffgemischen – Publikation in Nature Communications

Neuartige Membranen, deren Selektivität sich dynamisch mit Licht schalten lässt, haben Forscher am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) und an der Universität Hannover entwickelt: In die Membranen aus metall-organischen Gerüsten (MOFs) bauten die Forscher Azobenzol-Moleküle ein. Diese nehmen je nach eingestrahlter Wellenlänge eine gestreckte oder gewinkelte Form an. So lassen sich die Durchlässigkeit der Membran und der Trennfaktor bei der Trennung von Gasen oder Flüssigkeiten stufenlos einstellen. Die Forscher berichten in der Zeitschrift Nature Communications. (DOI:10.1038/ncomms13872)

Bei metall-organischen Gerüsten, kurz MOFs, handelt es sich um hochporöse kristalline Materialien aus metallischen Knotenpunkten und organischen Verbindungselementen. Sie lassen sich für viele verschiedene Anwendungen maßschneidern. Unter anderem besitzen sie ein enormes Potenzial als Membranen zur effizienten Trennung von Molekülen nach unterschiedlichen Parametern. Modifikationen der Porengröße und der chemischen Beschaffenheit der Porenwände erlauben es, die statische Selektivität der Membranen an die jeweiligen Anforderungen anzupassen. Nun präsentieren Wissenschaftler in der Zeitschrift Nature Communications erstmals Membranen, deren Selektivität sich dynamisch anpassen lässt – und zwar ferngesteuert mit Licht.

Die Forscher des KIT am Institut für Funktionelle Grenzflächen (IFG) sowie am Institut für Organische Chemie (IOC) haben gemeinsam mit Wissenschaftlern der Leibniz Universität Hannover Membranen aus MOFs mit Fotoschaltern versehen. „Dadurch erhalten die Membranen winzige Fenster, die sich je nach Lichteinstrahlung öffnen und schließen“, erklärt der Leiter des Instituts für Funktionelle Grenzflächen, Professor Christof Wöll.

Als ferngesteuerte Fotoschalter dienen Azobenzol-Moleküle. Diese bestehen jeweils aus zwei Phenyl-Ringen, die über eine Stickstoff-Doppelbindung zusammenhängen, und kommen in zwei verschiedenen Konfigurationen vor: eine gestreckte trans-Konfiguration und eine gewinkelte cis-Konfiguration. Durch Bestrahlen mit Licht lagert sich das Molekül um: Unter sichtbarem Licht streckt es sich, unter UV-Licht krümmt es sich. Die Umlagerung ist reversibel, lässt sich beliebig oft wiederholen und beeinträchtigt die kristalline Struktur der MOFs nicht.

Eine präzise Kontrolle des Verhältnisses zwischen cis- und trans-Azobenzol, beispielsweise durch genau bemessene Bestrahlungsdauer oder durch gleichzeitige Bestrahlung mit UV-Licht und sichtbarem Licht, ermöglicht es, die Durchlässigkeit der Membranen und den Trennfaktor bei der Trennung von gasförmigen oder flüssigen Stoffgemischen stufenlos und genau einzustellen. „Dass sich diese entscheidenden Eigenschaften über externe Stimuli, das heißt ohne direkten Kontakt mit der Membran, steuern lassen, stellt einen echten Durchbruch in der Membrantechnologie dar“, sagt Dr. Lars Heinke, der Leiter der IFG-Arbeitsgruppe „Dynamische Prozesse in porösen Systemen“.

Die Wissenschaftler demonstrierten die Funktion der neuartigen smarten Membranen anhand der Trennung eines Wasserstoff-Kohlendioxid-Gasgemisches. Dabei gelang es ihnen, den Trennfaktor stufenlos zwischen drei und acht zu regulieren. Das Konzept eignet sich auch zur Trennung anderer Gasgemische, beispielsweise von Stickstoff-Kohlendioxid-Gemischen. Ebenso ist es denkbar, MOF-Membranen mit Fotoschaltern einzusetzen, um die Erreichbarkeit der Oberflächen von Katalysatoren oder Sensoren zu kontrollieren oder die Freisetzung von eingekapselten Arzneimittelwirkstoffen zu steuern. (or)

Veröffentlichung:
Zhengbang Wang, Alexander Knebel, Sylvain Grosjean, Danny Wagner, Stefan Bräse, Christof Wöll, Jürgen Caro and Lars Heinke: Tunable Molecular Separation by Nanoporous Membranes. Nature Communications, 2016. DOI:10.1038/ncomms13872

Externer Link: www.kit.edu

Physiker untersuchen, wie der Motor schwimmender Algen funktioniert

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Pressemitteilung der Universität des Saarlandes vom 15.12.2016

Veröffentlichung in Physical Review Letters

Wie sich bewegliche Algen und andere „Mikroschwimmer“ in Flüssigkeiten fortbewegen, haben Experimentalphysiker der Universität des Saarlandes gemeinsam mit Dresdner Kollegen untersucht: Sie setzten Grünalgen der Gattung Chlamydomonas einer Gegenströmung aus und erfassten die Bewegungen ihrer Geißeln mittels eines hochauflösenden Tracking-Verfahrens. Hieraus wurde ein Rechenmodell abgeleitet, das exakt vorhersagt, wie sich der „Motor“ der Winzlinge unter Belastung verhält. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen zu verstehen, wie sich künstliche Mikroroboter beispielsweise im menschlichen Organismus künftig einmal fortbewegen könnten. Die Arbeit wurde in der Zeitschrift Physical Review Letters veröffentlicht.

Grünalgen der Gattung Chlamydomonas bewegen sich mittels zweier beweglicher Geißeln, auch Flagellen genannt, aktiv fort. „Jede Geißel besitzt in ihrem Inneren Zehntausende molekularer Motoren – jeweils einen Millionstel Zentimeter groß. Sie sitzen wie Perlen auf einer Schnur auf den einzelnen Protein-Strängen, aus denen die Geißel aufgebaut ist“, erläutert der Saarbrücker Experimentalphysiker Christian Ruloff, Doktorand bei Professor Christian Wagner. Dieses Kollektiv molekularer Motoren verschiebt benachbarte Proteinstränge und biegt damit die ganze Geißel hin und her.

„Geißeln sind ein ‚Bestseller‘ der Natur: Auch Spermien und Pantoffeltierchen benutzen schlagende Geißeln zur Fortbewegung. Sie schlagen außerdem zu Tausenden im Gleich-Takt auf der Innenseite unserer Atemwege und den mit Hirnwasser gefüllten Hohlräumen im Hirn, um Flüssigkeit zu pumpen“, sagt Benjamin M. Friedrich vom Center for Advancing Electronics Dresden (cfaed) an der TU Dresden, der gemeinsam mit Gary S. Klindt vom Dresdner Max-Planck-Institut für Physik komplexer Systeme (MPI-PKS) am Kooperationsprojekt mit den Saarbrücker Forschern beteiligt ist. Grünalgen mit ihren zwei Geißeln seien ein perfektes Modellsystem, um grundlegende Fragen zu verstehen: Wie arbeiten die molekularen Motoren in der Geißel zusammen? Wie reagiert der Motor unter Last? Und wie einigen sich mehrere Geißeln auf einen gemeinsamen Taktschlag, wenn es keinen Dirigenten gibt?

Um herauszufinden, wie die Motoren der Grünalge genau funktionieren, testeten die Physiker aus Saarbrücken und Dresden den Algenmotor unter Belastung. „Zu diesem Zweck haben wir eine Art Minilabor gebaut, in dem die Alge mithilfe einer Mikropipette in einem winzigen Strömungskanal festgehalten wird“, sagt Christian Ruloff. „Setzen wir die Alge einer Gegenströmung aus und lassen sie sozusagen flussaufwärts schwimmen, so erhöht sich ihre Schlagfrequenz so lange, bis die Last für die Motoren zu hoch ist und die Schlagbewegung aufhört“, fasst Christian Wagner die wichtigsten Beobachtungen der Experimente zusammen. Wird die Gegenströmung wieder reduziert, fängt die Zelle erneut an zu schwimmen. Diese Änderung des Geißelschlags unter Last kann man mit einem Auto vergleichen, das am Hang langsamer wird und bei zu starker Steigung schließlich nicht mehr den Berg hochkommt.

Um die Bewegung der Geißeln exakt zu erfassen, führten Christian Ruloff und Gary S. Klindt ein hochauflösendes Tracking-Verfahren durch: Dabei wurden hunderttausende Fotografien der nur zwei Zehntel Mikrometer dünnen Flagellen aufgenommen, so dass ihre Form in jeder Phase der Bewegung nachvollzogen werden konnte. Hieraus kalibrierten die Wissenschaftler aus Dresden ein Rechenmodell, mit dem sich exakt vorhersagen lässt, wie sich der Motor als Funktion der angelegten Gegenströmung verhält. „Aus dieser Information konnten wir beispielsweise bestimmen, dass die Effizienz der Algenmotoren nur 20 Prozent beträgt. Folglich werden 80 Prozent der durch Photosynthese gewonnenen chemischen Energie nicht zur Fortbewegung genutzt, sondern gehen als Wärme verloren“, erklärt Gary S. Klindt. Im Vergleich dazu nutzt der Otto-Motor im Auto zwar 40 Prozent des Treibstoffs zur Fortbewegung, allerdings arbeitet er bei 1000 Grad Celsius, während bei der Alge die Umwandlung von chemischer Energie in Arbeit bei Raumtemperatur stattfindet. „Dieses Modell kann man auf andere sich bewegende Mikroorganismen anwenden. In die Zukunft gedacht, kann es auch als Modell für die Bewegung von Mikrorobotern dienen, die beispielweise im menschlichen Organismus eingesetzt werden könnten“, sagt Professor Christian Wagner.

Veröffentlichung:
Studie „Load response of the flagellar beat“, 14.12.2016, Physical Review Letters

Externer Link: www.uni-saarland.de

Virtual Reality als Live-Übertragung

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Presseaussendung der TU Wien vom 05.12.2016

Der nächste Schritt für das Erleben virtueller Realität (VR): Die TU Wien ermöglicht Echtzeit-Streaming und 3D Erkundung von realen Umgebungen. So werden etwa live-Wohnungsbesichtigungen mit 3D-Brille möglich, ohne vor Ort sein zu müssen.

Wenn man sich mit einer 3D-Brille durch virtuelle Welten bewegt, ist die Umgebung normalerweise künstlich erstellt und von Beginn an am Computer abgespeichert. Nun geht es auch anders: Die Virtual Reality Forschungsgruppe der TU Wien hat eine Methode entwickelt, reale Umgebungen aufzuzeichnen, live zu streamen und daraus in Echtzeit eine 3D-Welt zu erstellen, durch die sich eine andere Person frei bewegen kann. Von der virtuellen Wohnungsbesichtigung über die Zusammenarbeit an verteilten Inspektionsaufgaben bis hin zum Voraberkunden von Einsatzorten bei Katastrophen werden damit ganz neue VR-Anwendungen möglich.

Besichtigung in Echtzeit

Was macht man, wenn man übersiedeln möchte und in einer fremden Stadt ein WG-Zimmer sucht? Natürlich kann man sich ein paar hübsche Fotos von der Wohnung schicken lassen – doch wie aktuell sie sind und wie viel sie mit der Wirklichkeit zu tun haben, weiß man nicht. Viel besser wäre es, die Wohnung in Echtzeit zu besichtigen, sich in 3D durch die Räume zu bewegen und zu sehen, wie es dort genau jetzt in diesem Augenblick aussieht. „Wir ermöglichen nun erstmals eine Echtzeit-Erkundung von realen Räumen über Virtual Reality“, sagt Annette Mossel vom Institut für Softwaretechnik und Interaktive Systeme, die mit ihrem VR-Konzept kürzlich bei der international wichtigsten Virtual-Reality-Konferenz ISMAR in Mexiko den Best Poster Award gewann. Im Rahmen seiner Diplomarbeit hat ebenfalls Manuel Kröter am Projekt mitgearbeitet.

Daten erzeugen beim virtuellen Spaziergang zu zweit

Die virtuelle Welt wird in Zusammenarbeit von mindestens zwei Personen erzeugt: die erste spaziert mit einer Tiefenkamera durch die Räume. Aus den Aufnahmen wird sofort eine dichte dreidimensionale Punktwolke erstellt und eine 3D-Karte der Wohnung berechnet. Die andere Person, die sich an einem ganz anderen Ort befindet, kann sich gleichzeitig dieselbe Wohnung ansehen. Aus der live über das Internet gestreamten 3D-Punktwolke, angereichert mit Farbinformation, wird ein dreidimensionales Gitternetzmodell erstellt, in das man mit Hilfe von VR immersiv eintauchen kann.

„Dass die virtuelle 3D-Welt, die die zweite Person erkunden kann, von einer anderen Person an einem ganz anderen Ort live erzeugt werden, ist neu“, erklärt Annette Mossel. „Erst dadurch wird eine verteilte Kollaboration der Personen und damit eine gemeinsame Erkundung von entfernten Räumlichkeiten möglich.“ Die zweite Person kann ganz in die virtuelle 3D-Welt eintauchen und sich frei durch die Wohnung bewegen. Dadurch erhält sie eine viel bessere Vorstellung des Raums, als man mit einem Foto oder mit einem 3D-Modell am Computer haben könnte.

„Wir haben unser VR-Konzept mit zahlreichen Versuchspersonen getestet und nach dem virtuellen Rundgang über die Wohnung befragt“, sagt Annette Mossel. Dabei zeigte sich, dass die Testpersonen nach der virtuellen Besichtigung ein sehr gutes Raumverständnis hatten. Sie konnten die Entfernungen in der Wohnung danach gut wiedergeben und sehr schnell ihren Weg durch das virtuelle Modell zu einem vorgegeben Zielpunkt finden.

Interessant könnte die Technik auch zur Unterstützung von Einsatzkräften am Katastrophenort sein. Anstatt eines Menschen könnte auch ein Roboter die Umgebung digital aufnehmen und den Einsatzort erkunden. So könnten Rettungskräfte ganz gefahrlos eine virtuelle Nachbildung des Einsatzortes besichtigen.

Auch zur Ausbildung von Einsatzkräften könnte diese Technologie herangezogen werden. So könnte man etwa Feuerwehrleute über 3D-Brillen mit einem realistischen Katastrophenszenario konfrontieren. Auch in diesem Fall könnte die Umgebung – je nach gewünschtem Übungsverlauf – in Echtzeit erstellt und live in die virtuelle Welt der Einsatzkräfte eingespielt werden. (Florian Aigner)

Externer Link: www.tuwien.ac.at

Ribosomen-Recycling als Angriffsziel

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Presseinformation der LMU München vom 05.12.2016

LMU-Wissenschaftler haben einen Reparaturmechanismus für bakterielle Ribosomen aufgeklärt, der ein wichtiger Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Antibiotika sein könnte.

Multiresistente Bakterien, gegen die herkömmliche Antibiotika keine Wirkung mehr zeigen, sind in der Medizin ein großes Problem. Die Entwicklung neuer Medikamente ist deshalb dringend erforderlich. „Viele gängige Antibiotika hemmen die Proteinsynthese in den bakteriellen Ribosomen“, sagt der LMU-Biochemiker Daniel Wilson. „Derzeit wird nach Wirkstoffen gesucht, die sich gegen andere lebenswichtige Prozesse der Bakterien richten“. Zu diesen Prozessen gehört das sogenannte Ribosomen-Recycling, dessen Mechanismen Wilson mit seinem Team nun untersucht hat. Die Ergebnisse liefern vielversprechende Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Antibiotika. Über ihre Studie berichten die Forscher im Fachmagazin Nature.

In den Ribosomen wird die im Botenmolekül mRNA gespeicherte Information abgelesen und in Proteine übersetzt. Ist das Botenmolekül fehlerhaft, bleibt es im Ribosom stecken und blockiert dieses. Um die lebenswichtigen Ribosomen wieder funktionsfähig zu machen, besitzen Zellen deshalb verschiedene Recyclingsysteme. Mithilfe von kryo-elektronenmikroskopischen Strukturanalysen ist es Wilsons Team nun erstmals gelungen, die Funktion des bakteriellen Recyclingfaktors ArfA aufzuklären. Wie die Wissenschaftler zeigen, rekrutiert ArfA in Gegenwart eines defekten Botenmoleküls einen sogenannten Terminationsfaktor, welcher das unvollständige Protein aus dem Ribosom entfernt. Daraufhin können sich die beiden Untereinheiten des Ribosoms auf konventionelle Weise trennen und für weitere Proteinsynthesen rekrutiert werden.

„Unsere Ergebnisse können zur Entwicklung neuer Antibiotika beitragen, die das ArfA-gesteuerte Recycling unterbinden“, sagt Wilson. Da das Ribosomen-Recycling in Menschen durch andere, mit ArfA nicht verwandte Faktoren gesteuert wird, gehen die Wissenschaftler davon aus, dass solche Inhibitoren spezifisch auf Bakterien wirken und diese abtöten könnten.

Publikation:
Nature 2016

Externer Link: www.uni-muenchen.de