Pressemitteilung der Universität Heidelberg vom 17.08.2009

Heidelberger Neurobiologen entdecken neuropro­tektives Genprogramm

Nervenzellen haben dann eine größere Überlebensfähigkeit, wenn durch Hirnaktivität ein spezielles genetisches Programm in Gang gesetzt wird. Dabei werden Schutzgene aktiviert, die das Überleben der Zellen deutlich verstärken. Das hat ein Team von Neurobiologen der Universität Heidelberg unter der Leitung von Prof. Dr. Hilmar Bading nachgewiesen. Die Forschungsergebnisse eröffnen neue Perspektiven für therapeutische Ansätze zur Behandlung degenerativer Erkrankungen des Nervensystems und belegen, dass ein „aktives Gehirn länger lebt“, so Prof. Bading. Sie wurden in der Fachzeitschrift PLoS Genetics veröffentlicht.

Das Absterben von Nervenzellen zum Beispiel als Folge von Alterungsprozessen oder der Alzheimerschen Erkrankung kann zu erheblichen Einschränkungen der Gedächtnisleistung führen – mit oft dramatischen Auswirkungen auf den Alltag und die Lebensqualität der Betroffenen. Prof. Bading und sein Team haben ein neuroprotektives Genprogramm entdeckt, das die Überlebensfähigkeit von Nervenzellen deutlich verstärkt. Das Programm wird von Nervenzellen selbst gesteuert und immer dann aktiviert, wenn Zellen von ihren Nachbarn im Nervenzellnetzwerk stimuliert werden. Angeschaltet wird der Schutzmechanismus durch Kalzium, das nach Aktivierung der Nervenzellen in diese einströmt, bis in den Zellkern vordringt und dort das Ablesen der Überlebensgene hochreguliert.
 
Im Alter und auch bei neurodegenerativen Erkrankungen ist, so vermutet Prof. Bading, dieser Kalzium-Schalter im Zellkern aufgrund eingeschränkter Gehirnaktivität nicht mehr voll funktionsfähig, was die Expression der aktivitäts-gesteuerten Überlebensgene vermindert und zum Absterben von Nervenzellen führt. „Unsere Forschungsergebnisse eröffnen einerseits neue Perspektiven für therapeutische Ansätze zur Behandlung degenerativer Erkrankungen des Nervensystems. Anderseits liefern sie die wissenschaftliche Grundlage für etwas, was wir eigentlich schon immer wussten: ein aktives Gehirn lebt länger“, betont der Heidelberger Wissenschaftler, der Geschäftsführender Direktor des Interdisziplinären Zentrums für Neurowissenschaften ist.

Originalveröffentlichung:
S.-J. Zhang, M. Zou, L. Lu, D. Lau, D.A.W. Ditzel, C. Delucinge-Vivier, Y. Aso, P. Descombes, H. Bading, Nuclear Calcium Signaling Controls Expression of a Large Gene Pool: Identification of a Gene Program for Acquired Neuroprotection Induced by Synaptic Activity, PLoS Genetics, August 14, 2009, doi:10.1371/journal.pgen.1000604

Externer Link: www.uni-heidelberg.de

Pressemitteilung der Universität Bonn vom 12.08.2009

Kombination dreier Verfahren bringt selbst Metastasen zum Verschwinden

Eine neue Kombinationstherapie kann augenscheinlich sogar gegen weit fortgeschrittenen Hautkrebs Erstaunliches ausrichten – zumindest in Mäusen. Das zeigt eine aktuelle Studie der Universität Bonn, die in der Zeitschrift Cancer Research erschienen ist (doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-0579). Die Forscher konnten selbst schwerkranke Tiere erfolgreich behandeln: Sowohl die Primär-Tumoren in der Haut als auch die Metastasen verschwanden vollständig. Eine Studie mit menschlichen Patienten steht noch aus.

Mit kombinierten Chemoimmuntherapien konnten in den USA bereits Menschen mit fortgeschrittenem Hautkrebs erfolgreich behandelt werden. Dies erfolgte jedoch im Rahmen von sehr aufwändigen und teueren wissenschaftlichen Studien. Diese sind derzeit weltweit nur an ganz wenigen Zentren möglich. Die Bonner Wissenschaftler haben nun eine neue Form von Chemoimmuntherapie entwickelt. Sie kombinierten dazu drei verschiedene Ansätze: Zunächst unterzogen sie die krebskranken Mäuse einer Chemotherapie. Im Anschluss spritzten sie den Tieren Killerzellen des Immunsystems in die Blutbahn, die Hautkrebszellen spezifisch erkennen können. Zusätzlich injizierten die Forscher künstlich hergestelltes Viren-Erbgut, um die natürliche Immunabwehr in Alarmbereitschaft zu versetzen. Alle Komponenten waren für den Erfolg der Therapie notwendig.

„Um erfolgreiche Kombinationstherapien zu finden, braucht man vor allem neue experimentelle Modelle, die die Situation beim Menschen simulieren“, erklärt der Bonner Hautkrebsforscher Professor Dr. Thomas Tüting. Hierzu haben die Bonner Forscher einen besonderen genetisch veränderten Mausstamm verwandt. Diese Tiere bekommen Melanome, die in ihrer Entstehung und Morphologie den menschlichen Tumoren verblüffend ähnlich sind. Bei der Behandlung waren alleinige Chemo- oder Immuntherapien weitgehend unwirksam. Durch ihre Dreierstrategie konnten die Forscher jedoch sowohl die Primär-Tumoren in der Haut als auch die Metastasen gezielt zerstören.

Tumor in die Zange genommen

Ein Schlüssel zum Erfolg war die Nutzung eines uralten körpereigenen Abwehrsystems: Normalerweise macht unser Immunsystem Krebszellen den Garaus. In vielen Fällen erkennt es jedoch die entarteten Tumorzellen nicht als Feind. Durch den Einsatz von künstlicher Erbsubstanz lassen sich diese Tumoren gewissermaßen enttarnen. „Wir nutzen dabei einen Abwehrmechanismus unseres Körpers gegen Viren“, sagt Professor Dr. Gunther Hartmann, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Pharmakologie. „Unsere Zellen erkennen das Erbgut von Viren mit Hilfe spezifischer Rezeptoren. Dies führt zur Aktivierung der körpereigenen Abwehr. Mit neuen Designer-Molekülen können wir diese Rezeptoren sowohl in Immunzellen als auch direkt in Tumorzellen gezielt stimulieren. Dieses neue Therapieprinzip nimmt Tumorzellen in die Zange und treibt sie in den Selbstmord.“

Gefährlichster Hauttumor

Der schwarze Hautkrebs, fachsprachlich auch „malignes Melanom“ genannt, bildet sehr schnell Tochtergeschwülste (Metastasen) in Lymphknoten und inneren Organen. Daher gilt er als der bösartigste Hauttumor. Lässt er sich chirurgisch entfernen, ist eine Heilung möglich. Im fortgeschrittenen Stadium versagen jedoch etablierte Behandlungsmethoden wie die Chemo- und Strahlentherapie. In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler weltweit untersucht, wie das Immunsystem zur Bekämpfung von Hautkrebszellen aktiviert werden kann. „Unsere Experimente in einem dem Menschen ähnlichen Tiermodell könnten uns helfen, diese neuen Therapieformen besser zu verstehen und zu vereinfachen“, meint Professor Tüting. Die klinische Entwicklung ist mit enormen Kosten verbunden und wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen.

Externer Link: www.uni-bonn.de

Presseinformation der Ruhr-Universität Bochum vom 31.07.2009

RUB-Forscher ergründen Peroxisomen-Veränderung
JBC: Farnesylrest beeinflusst Proteinbindung und Faltung

Peroxisomen sind Organellen, die in fast allen Zellen vorkommen, und deren Schädigungen fast immer tödlich sind. Bochumer Biochemiker um Prof. Dr. Ralf Erdmann und Robert Rucktäschel erforschen die Peroxisomenfamilie systematisch. Ihre neueste Erkenntnis betrifft eine kleine Modifikation, die während des Herstellungsprozesses von bestimmten Proteinen wie auch Pex19p stattfindet. Pex19p erkennt bestimmte Proteine und transportiert sie zur Membran der Peroxisomen, in die sie dann eingebaut werden. Das Anhängen eines Farnesylrests an Pex19p ist den Bochumer Studien zufolge bedeutsam für die Bindung mit den zu befördernden Proteinen und für die korrekte Faltung von Pex19p. Letzteres ist besonders wichtig, da von der Faltung eines Proteins dessen Funktion bestimmt wird. Die Forscher berichten in der aktuellen Ausgabe des Journal of Biological Chemistry.

Grundlage für die Behandlung von Krankheiten
Peroxisomen spielen eine entscheidende Rolle bei verschiedensten Stoffwechselprozessen. Sie enthalten eine Vielzahl von Enzymen, die an der Entgiftung der Zelle sowie an der Oxidation von Fettsäuren und anderen wichtigen Prozessen beteiligt sind. Störungen in der Funktion oder Entstehung der Peroxisomen führen zu schweren zumeist tödlichen Erkrankungen. Die Bochumer Arbeitsgruppe hat sich zum Ziel gesetzt, die molekularen Prozesse der Herstellung der Peroxisomen zu entschlüsseln. Dieses Verständnis ist die Grundlage zur Entwicklung von Therapieansätzen zur Behandlung von peroxisomalen Erkrankungen.

Mission: Erkennen und abschleppen
Ein Aspekt der Herstellung von Peroxisomen ist die Biogenese ihrer Membran. Die Membran, eine Lipidschicht, die die äußere Hülle des Peroxisoms bildet, enthält verschiedene Proteine, die an anderer Stelle hergestellt und dann in die Membran importiert werden. Für den Transport der neu erstellten Membranproteine zum Peroxisom spielt das Protein Pex19p eine entscheidende Rolle. Es fungiert als Rezeptor für die zu importierenden Membranproteine. Dabei erkennt Pex19p die Zielproteine über spezielle Erkennungssequenzen, bindet diese und geleitet sie zur peroxisomalen Membran.

Welchen Sinn hat der Lipidrest?
Eine Besonderheit von Pex19p ist eine Modifikation, welche nach der Herstellung des Proteins stattfindet. Bei dieser Modifikation handelt es sich um eine so genannte Farnesylierung. Dabei wird ein Lipidrest (Farnesyl) an ein Ende des Proteins angehängt. Bei den meisten Proteinen trägt diese Modifikation dazu bei, die Proteine in einer Membran zu verankern. Ihre Funktion im Fall von Pex19p war aber unklar. Die Aufgabe für die Forscher bestand nun darin, die Funktion dieses Lipidrestes von Pex19p aufzuklären.

Mutante funktioniert nicht
Sie überprüften zunächst, welche Auswirkung ein Fehlen der Modifikation auf die Biogenese von Peroxisomen hat. Über molekularbiologische Techniken konnten sie Proteinvarianten erstellen, welche sich durch ein Fehlen des Farnesylrestes auszeichneten. Mit diesen Mutanten war der Nachweis möglich, dass die Entstehung von Peroxisomen deutlich gestört war. Ebenso zeigte sich, dass essentielle Membranproteine instabil waren, was in dem Ausfall wichtiger Proteinkomplexe der Peroxisomen resultierte. Die Farnesylierung von Pex19p ist also ein wesentlicher und wichtiger Bestandteil von Pex19p.

Faltung und Anbindung sind gestört
In weiteren Studien untersuchten die Forscher noch, welches die molekularen Ursachen für die Biogenesestörungen sind. Eine Störung der Anbindung an die peroxisomale Membran konnte nach ersten Experimenten ausgeschlossen werden. Damit war klar, dass die Farnesylierung für Pex19p nicht der Membrananbindung dient, sondern eine anscheinend neue Funktion hat. Über biochemische und biophysikalische Techniken ließ sich letztlich zeigen, dass die Bindung zwischen Pex19p und den zu transportierenden Proteinen 10-mal stärker wird, wenn Pex19p modifiziert ist. In strukturellen Untersuchungen zeigte sich schließlich darüber hinaus, dass der Farnesylrest für eine korrekte Faltung des Proteins und somit auch für die korrekte Funktion des Proteins von entscheidender Bedeutung ist.

Titelaufnahme:
Robert Rucktäschel, Sven Thoms, Vadim Sidorovitch, André Halbach, Markos Pechlivanis, Rudolf Volkmer, Kirill Alexandrov, Jürgen Kuhlmann, Hanspeter Rottensteiner und Ralf Erdmann: Farnesylation of Pex19p is required for its structural integrity and function in peroxisome biogenesis. In: Journal of Biological Chemistry, 2009, 284: 20885-20896, DOI:10.1074/jbc.M109.016584

Externer Link: www.ruhr-uni-bochum.de

Presseinformation der LMU München vom 31.07.2009

Wie die Zelle mobile genetische Elemente unterdrückt

Transposons sind mobile genetische Elemente im Erbmaterial des Menschen und anderer Organismen. Sie können sich vervielfältigen und immer wieder neu an unterschiedlichen Stellen des Genoms   einbauen. Weil dies dem gesamten Organismus gefährlich werden kann, sollen mehrere molekulare Mechanismen die Aktivität der Transposons unterdrücken. Ein Forscherteam um den Biochemiker Professor Klaus Förstemann vom Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München konnte nun in der Taufliege Drosophila melanogaster eine neue Art der zellulären Abwehr gegen Gensequenzen nachweisen, die in hoher Kopienzahl vorliegen – selbst wenn diese noch nicht in das Genom eingebaut sind. Kleine RNA-Moleküle, das sind dem DNA-Erbmolekül nahe verwandte Nukleinsäuren, spielen hier die Hauptrolle. „Transposons sind sozusagen die Parasiten des Genoms“, sagt Förstemann. „Werden sie nicht in ihrer Ausbreitung unterdrückt, kann das Genom der Zelle instabil werden oder aber Krebs entstehen. Wir wollen jetzt testen, ob die neu entdeckte Abwehr auch in Säugerzellen auftritt und wie genau sie funktioniert.“ (EMBO Journal online, 30. Juli 2009)

Die meisten höheren Organismen tragen in ihrem Genom einen großen Anteil an Transposons. Nach Schätzungen können diese mobilen Elemente mit einem oder mehreren Genen bis zur Hälfte des genetischen Materials ausmachen. „Das zeigt, dass die Zähmung der ‚egoistischen‘ genetischen Elemente oft nicht sofort erfolgreich ist“, meint Förstemann. Dabei gibt es äußerst effiziente Abwehrmaßnahmen. In den Keimzellen etwa, die für die Fortpflanzung benötigt werden, sorgt das System der sogenannten piRNAs für eine Unterdrückung der Transposons – aber nur wenn diese Moleküle von der Mutter weitergegeben werden. Kommt es dabei zu Störungen, ist die Fruchtbarkeit der Nachkommen meist drastisch vermindert.

Für die Zwecke der Transposons sind Keimzellen das optimale Ziel, weil diese ihr genetisches Material – mitsamt mobilen Elementen – an alle Zellen des Nachwuchses weitergeben. Aber auch normale Körperzellen können von Transposons „befallen“ werden. Bestimmte Viren etwa tragen die mobilen Elemente im Genom und geben diese an ihre Wirtszellen weiter. Transposons müssen also auch in Körperzellen unterdrückt werden. Vor kurzem konnten in der Taufliege sogenannte endo-siRNAs nachgewiesen werden, die wohl eben diese Aufgabe übernehmen. In Mäusen wurde eine ähnliche Klasse von Molekülen gefunden.

Diese siRNAs ermöglichen es der Zelle, über den Prozess der RNA-Interferenz, gezielt die von den Transposons abgeleitete Boten-RNA zu erkennen und zu zerstören. In der vorliegenden Arbeit konnten die Forscher um Förstemann ein Protein nachweisen, das für die Erzeugung von endo-siRNAs essentiell ist: Dabei handelt es sich um eine bislang unbekannte Variante von „Loquacious“. Dieses Protein kommt in Drosophila vor und kann bestimmte RNA-Moleküle binden, die als Vorläufer der endo-siRNAs dienen.  Das Team konnte zudem eine echte Neuheit nachweisen: Die Unterdrückung der Transposons war auch dann nachweisbar, wenn mehrere Kopien der mobilen Elemente in der Zelle vorlagen, diese aber noch nicht in das Genom eingebaut waren.

Die erst seit relativ kurzer Zeit bekannte RNA-Interferenz hat sich als Forschungsgebiet bereits fest etabliert. Dank neuer Funde wird auch das bekannte Repertoire an kleinen RNAs immer größer. „Es ist deshalb sehr wichtig, jede Molekülklasse in ihrer Herstellung und spezifischen Funktion zu unterscheiden“, betont Förstemann. „Das ist aber gar nicht so einfach, denn diese RNA-Moleküle sind in etwa gleich groß und chemisch extrem ähnlich. Wir werden jetzt testen, ob der Mechanismus, den wir in Drosophila gefunden haben, auch in Säugerzellen existiert. Außerdem wollen wir wissen, wie die Abwehrreaktion gezielt gegen die in hoher Kopienzahl vorliegenden Sequenzen gerichtet werden kann.“

Das Projekt wurde im Rahmen des  Exzellenzclusters „Center for Integrated Protein Science Munich“ (CIPSM) durchgeführt. (suwe)

Publikation:
„Endo-siRNAs depend on a new isoform of loquacious and target artificially introduced, high-copy sequences“
Julia Verena Hartig, Stephanie Esslinger, Romy Böttcher, Kuniaki Saito and Klaus Förstemann
EMBO Journal online, 30. Juli 2009

Externer Link: www.uni-muenchen.de