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Ein nanogroßer Türöffner im Tumor

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Presseinformation der LMU München vom 14.11.2012

Effektive Krebsmedikamente gibt es viele – zumindest in der Theorie. Viele Wirkstoffe scheitern aber daran, dass sie nicht alle Krebszellen in großen Tumoren erreichen. Eine neue Genfähre soll hier nun auf alten Pfaden neue Wege bahnen.

Der Tumor als Phalanx: Es gibt viele Medikamente, die Krebszellen effektiv abtöten können – wenn sie diese denn erreichen. Bei einer intravenösen Anwendung aber erreichen Therapeutika oft nicht alle Tumorzellen, wenn sich diese in einer soliden Tumormasse befinden. Ein Team um den LMU-Pharmazeuten Dr. Manfred Ogris setzt nun auf sogenannte Genfähren, die den Medikamenten über das oft hoch entwickelte Blutgefäßnetz in den Tumoren einen Weg in die Krebsgeschwulste bahnen sollen.

Vor allem große Tumoren sind auf die Versorgung über Gefäße angewiesen, die oft aber besonders durchlässig sind und so den Zugang der Wirkstoffe erleichtern könnten. Weil das Lymphatische System in Tumoren nicht funktioniert, baut sich an dieser Stelle aber ein Druck auf, der dies verhindert. Ein körpereigenes Molekül wirkt diesem Effekt entgegen: Das Zytokin TNFα, kurz für „Tumor Nekrose Faktor α“, kann Tumorzellen direkt abtöten, als Botenstoff über Entzündungsreaktionen die Blutgefäße aber auch durchlässiger machen.

Den Körper vor dem Wirkstoff schützen

Das Molekül wird auch bereits in Kombination mit Chemotherapeutika bei der Behandlung von Muskeltumoren in Armen und Beinen eingesetzt, wobei das betroffene Gefäßsystem dabei chirurgisch abgetrennt werden muss. „Leider können therapeutisch wirksame Mengen von TNFα nicht systematisch intravenös gegeben werden, weil dann alle Gefäße im Organismus aktiviert und geschädigt werden“, sagt Ogris. „Die Behandlung von Tumoren in inneren Organen oder von verstreuten Metastasen ist deshalb nicht möglich.“

Abhilfe könnte nun ein gentherapeutischer Ansatz bieten. Mit Hilfe von Genfähren soll das Gen für TNFα gezielt in Krebszellen geschleust werden. Gelingt dies, würden die Tumorzellen selbst das Zytokin produzieren und so lokal für eine ausreichend hohe TNFα -Konzentration sorgen, um die Blutgefäße durchlässiger zu machen. „Wir haben zunächst eine Version des TNFα -Gens entwickelt, die sich besonders effizient in ein Protein übersetzen lässt“, sagt Dr. Baowei Su, die Erstautorin der Studie.

Den Wirkstoff vor dem Körper schützen

Zusammen mit Forschern der TU München und des Helmholtz Zentrums München konnte sie das Plasmid so gestalten, dass – anders als bei herkömmlichen Varianten – keine unspezifischen Entzündungen im Körper zu erwarten sind. Eine Verpackung aus Nanopartikeln sollte das genetische Material dann noch davor schützen, im Blutstrom frühzeitig inaktiviert zu werden, und gleichzeitig die Genfähre gezielt an Tumorzellen andocken lassen. In Zellkulturen gelang dem Team der Nachweis, dass diese mit diesen Partikeln behandelte Tumorzellen sehr effizient TNFα -Protein produzieren.

Behandlung mit der Genfähre alleine zeigte nur eine moderate Wirkung – in Kombination mit einem Chemotherapeutikum aber einen deutlichen Effekt. Dieses klinisch häufig eingesetzte Präparat mit dem Handelsnamen Doxil enthält den tumorhemmenden Wirkstoff Doxorubicin. Das Molekül ist in etwa 100 Nanometer große Liposomen verpackt, was die Nebenwirkungen reduziert und den Wirkstoff länger im Blut zirkulieren lässt, so dass er sich besser an die Krebsgeschwulste anlagern kann.

Ein Ansatz mit langer Lebensdauer

Sowohl bei einem Mäuse- als auch bei einem menschlichen Lebertumor im Tiermodell führte die Vorbehandlung mit TNFα -Genfähren zu einer deutlich erhöhten Anreicherung von Doxil im Tumor, wie die Forscher in Echtzeit nachweisen konnten. Das Wachstum einiger Tumoren ließ sich auf diesem Weg stoppen, auch nach drei bereits erfolgten Behandlungszyklen. Das zeigt, dass wohl keine Resistenzmechanismen aufgetreten sind, die viele Behandlungsansätze unwirksam werden lassen.

Wichtig für einen Behandlungserfolg sind neben einzelnen Tumoren vor allem aber metastasische Modelle mit gestreuten Tumoren im Organismus. Auch bei einem Neuroblastom aus der Maus und bei ins Tiermodell implantierten menschlichen Darmtumoren mit multiplen Metastasten in der Leber hat der neue Ansatz das Tumorwachstum deutlich reduziert. „TNFα könnte sich zudem für die Behandlung mit anderen Medikamenten und auch anderen Therapien eignen“, sagt Ogris. „Wir wollen die Genfähre nun optimieren, auch um hoffentlich die Planung von präklinischen Studien beginnen zu können.“ (suwe)

Publikation:
Molecular Therapy, 13. November 2012

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Laserlicht aus Wärme

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Medieninformation der Universität Innsbruck vom 13.11.2012

Wärme bereitet in der Mikroelektronik nicht selten Probleme. Ingenieure kühlen Mikrochips und andere Bauteile mit großem technischem Aufwand, um die im Betrieb entstehende Hitze abzuführen. Innsbrucker Physiker stellen nun ein Konzept für einen Laser vor, der nur durch Wärme angetrieben wird. Diese Idee könnte einen völlig neuen Weg zur Kühlung von Mikrochips eröffnen.

Seit der Erfindung vor 50 Jahren hat das Laserlicht unseren Alltag erobert. In allen Lebensbereichen werden heute Laser unterschiedlichster Wellenlänge und Leistung eingesetzt, von der Unterhaltungselektronik über die Telekommunikation bis zur Medizin. Es sind jedoch nicht alle Wellenlängen gleich gut erschlossen. Für den Bereich der fernen Infrarot- und der Terahertz-Strahlung stellen sogenannte Quanten-Kaskadenlaser die technisch bedeutendste Quelle dar. Die Lichtverstärkung in einem solchen Kaskadenlaser wird durch eine wiederholte Abfolge aus präzise konstruierten Halbleiterschichten unterschiedlicher Dotierung erzielt, durch die elektrischer Strom geleitet wird. „Die Elektronen durchlaufen diese Struktur durch eine genau bestimmte Abfolge von Tunnelprozessen und Quantensprüngen und senden dabei kohärente Lichtteilchen aus“, erklärt Helmut Ritsch vom Institut für Theoretische Physik an der Universität Innsbruck das Funktionsprinzip. „Zwischen den einzelnen Schichten stoßen die Elektronen allerdings mit anderen Teilchen und erwärmen auf diese Weise den Laser.“ Quanten-Kaskadenlaser funktionieren deshalb nur, solange sie stark gekühlt werden. Erhitzt sich ein Bauteil zu stark, erlischt das Laserlicht.

Revolutionäre Idee

Auf der Suche nach Möglichkeiten, die Wärmeerzeugung in Lasern zu begrenzen, hat die Doktorandin Kathrin Sandner gemeinsam mit Helmut Ritsch nun eine revolutionäre Idee hervorgebracht: Die Theoretiker wollen Temperaturunterschiede für den Betrieb des Lasers nutzen. In einer vor kurzem in der renommierten Zeitschrift Physical Review Letters veröffentlichten Arbeit sagen die beiden theoretisch vorher, dass sich der Heizeffekt von Quanten-Kaskadenlaser durch trickreiche Veränderung der Dicke der Halbleiterschichten nicht nur vermeiden, sondern sogar umkehren lässt. „Ein entscheidender Trick dabei ist es, warme und kalte Bereiche im Laser räumlich voneinander zu trennen“, erklärt Kathrin Sandner. „In einem sogenannten Temperaturgradienten-Laser werden die Elektronen im heißen Bereich thermisch angeregt und tunneln dann in den kühleren Bereich, wo Photonen emittiert werden.“ So entsteht ein Kreislauf, in dem Lichtteilchen ausgesandt und gleichzeitig Wärmeenergie aus dem System entzogen wird. „Zwischen den Emissionsschritten wird jeweils ein Gitterschwingungsquant absorbiert und dabei der Laser gekühlt. Entwickelt man diese Idee weiter, sieht man, dass die Präsenz thermischer Quanten, sogenannter Phononen ausreichen kann, die gesamte Energie für die Laserverstärkung bereitzustellen“, so Theoretikerin Sandner. Ein solcher Laser könnte dann ohne elektrischen Strom betrieben werden, solange der Temperaturunterschied aufrechterhalten wird.

„Es ist sicher sehr herausfordernd, diese Idee im Experiment umzusetzen“, sagt Helmut Ritsch. „Wenn es aber gelingen sollte, wäre das eine echte technische Innovation.“ Das Prinzip kann aber auch bereits auf bestehende Quanten-Kaskadenlaser angewendet werden und dort für eine interne Kühlung sorgen. Dieses eingeschränkte Konzept scheint relativ einfach umsetzbar und wird von Experimentalphysikern bereits geprüft.

Elegant und mit technischem Potential

„Neben der konzeptuellen Eleganz dieser Idee, könnte sich hier ein völlig neuer Weg eröffnen, die Abwärme in Mikrochips nutzbringend zu verwenden, anstatt sie mittels aufwändiger Kühlung abführen zu müssen“, zeigt sich Helmut Ritsch über die Arbeit seiner Doktorandin begeistert. Kathrin Sandner hat in Freiburg im Breisgau Physik studiert und forscht seit 2009 am Institut für Theoretische Physik der Universität Innsbruck. „Wenn man in Europa Quantenoptik machen will, dann ist Innsbruck die erste Adresse“, so Sandner über ihre Motivation, in Innsbruck zu arbeiten. Die Forscherin erhielt von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ein DOC-fFORTE-Stipendium und wird von der Universität Innsbruck mit einem Doktoratsstipendium unterstützt. Sandner schließt in Kürze ihr Doktoratsstudium in Innsbruck ab.

Publikation:
Temperature Gradient Driven Lasing and Stimulated Cooling. K. Sandner, H. Ritsch. Phys. Rev. Lett. 109, 193601 (2012) DOI:10.1103/PhysRevLett.109.193601

Externer Link: www.uibk.ac.at

Doppelangriff auf Diabetes

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Pressemitteilung der TU München vom 12.11.2012

Neue Hormonkombination bessert Metabolisches Syndrom

Wissenschaftlern der Technischen Universität München und des Helmholtz Zentrums ist es gemeinsam mit amerikanischen Kooperationspartnern möglicherweise gelungen, eine der großen Herausforderungen bei der gewebsspezifischen Anwendung von Medikamenten zu meistern. Durch Kopplung mit dem Darmhormon GLP-1 gelang es, Östrogen spezifisch nur zu bestimmten Zelltypen zu dirigieren, wo es einen Rückgang der Symptome des Metabolischen Syndroms bewirkt. Die Studie erscheint im renommierten Fachjournal Nature Medicine.

Wird Östrogen chemisch mit dem Magen-Darmhormon GLP-1 gekoppelt, gelangt das Hormon nur in Zielzellen von GLP-1, nicht aber in Östrogen-sensitive Organe wie die Gebärmutter. Das zeigt das Team um Professor Matthias Tschöp, Lehrstuhl-Inhaber an der Technischen Universität München, Institutsdirektor am Helmholtz Zentrum München und Träger einer Humboldt-Professur, in Kooperation mit Kollegen um Professor Richard DiMarchi von der Indiana University.

Mit einem neuartigen Konjugat zwischen Peptid (Aminosäurenkette) und Steroid konnten die Wissenschaftler im Tiermodell zeigen, dass Östrogen die Wirkung von GLP-1 bei der Blutzuckersenkung und beim Körperfettabbau maximieren kann, erstmalig jedoch ohne die Nebenwirkungen von Östrogen auf die Gebärmutter oder das Tumorrisiko. Auf der Basis von GLP-1 gibt es bereits einige zugelassene Medikamente gegen Diabetes.

„Möglicherweise haben wir mit dieser Studie ein vollkommen neues Behandlungskonzept entwickelt, das sich in Analogie auch auf eine ganze Reihe weiterer Erkrankungen übertragen lässt, die ebenfalls von Steroidhormonen beeinflusst werden. Das werden wir in Folgestudien ebenfalls untersuchen“, so Studienleiter Matthias Tschöp.

„Unser Konjugat zeigt sowohl bei der Behandlung von Adipositas wie auch von Diabetes im Tiermodell eine deutlich bessere Wirkung als GLP-1 allein“, sagt Brian Finan vom Helmholtz Zentrum München, der Erstautor der Studie. „Der Trick ist, über den Darmhormon-Träger Östrogen nur an ganz bestimmte Zellen auszuliefern.“

Die Adipositas und Diabetes Epidemie schreitet ungehemmt in Deutschland und weltweit voran. Durchbrüche zu neuen Therapiekonzepten mit stärkeren Effekten aber ohne Nebenwirkungen werden dringend benötigt.

Original-Publikation:
Finan B. et al. (2012) Targeted estrogen delivery reverses the metabolic syndrome. Nature Medicine, advances online publication, 11. November 2012.

Externer Link: www.tu-muenchen.de

Eine Software gegen den Stau

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Presseaussendung der JKU Linz vom 29.10.2012

Forscher der Johannes Kepler Universität (JKU) Linz entwickeln im Rahmen des Projektes „CSI Linz“ gemeinsam mit der Stadt Linz eine Steuerungssoftware zur Harmonisierung des städtischen Verkehrs. Staus und Verkehrsinfarkte sollen damit in Zukunft verhindert werden.

Wer kennt es nicht? Der innerstädtische Verkehr ist zum Stillstand gekommen, nichts geht mehr. Geht es nach Wissenschaftern der JKU, werden solche Verkehrsinfarkte bald der Vergangenheit angehören. Sie entwickeln in Kooperation mit der Stadt Linz, der Linz Linien AG, der ASFINAG, dem Stadtpolizeikommando Linz, dem Landespolizeikommando sowie der team Communication Technology Management GmbH, einem Unternehmen der Frequentis-Gruppe, eine Software zur frühzeitigen Erkennung potenzieller Verkehrsinfarkte. Durch das Projekt mit dem Titel „CSI Linz“ wird auch die Zusammenarbeit zwischen Verkehrsleitzentralen unterstützt.

Informationssammlung wie in der Fernsehserie „CSI“

Das Prinzip der Software, deren Entwicklung durch die Österreichische Forschungsförderungsgesellschaft FFG mit mehr als 500.000 Euro gefördert wird, und vom Team rund um die JKU-Professoren Wieland Schwinger und Werner Retschitzegger sowie Dr. Norbert Baumgartner von team GmbH vorangetrieben wird, erinnert an die US-Fernsehserie „CSI“, die die Beweis- und Spurensicherung der Kriminalpolizei am Tatort schildert.

Wie in der Serie werden zunächst verschiedenste Arten von Informationen gesammelt: Stau- und Unfallmeldungen, Baustellen und Wartungsarbeiten, Fahrplandaten und Positionen öffentlicher Verkehrsmittel, aber auch Daten über Straßenbedingungen oder Wettervorhersagen.

Verhinderung von Verkehrsinfarkten

Das System analysiert diese Datenfülle und verknüpft die Einzelinformationen, um potenzielle Verkehrsinfarkte bereits im Vorhinein zu erkennen. Damit ergeben sich neue Handlungsspielräume für betroffene Verkehrsoperatoren in Leitzentralen. Sie können drohende Verkehrsinfarkte durch geeignete Steuerungsmaßnahmen vermeiden. So kann beispielsweise ein Operator der ASFINAG eine Tagesbaustelle auf einem Autobahnzubringer verschieben, die Polizei Alternativrouten für Veranstaltungsbesucher einrichten oder können die Linz Linien den Bus statt über die Autobahn über Bundesstraßen leiten.

„Situations-Radar“

Die frühzeitige Erkennung wird zusätzlich durch einen besonderen Visualisierungs- und Bedienmechanismus, das „Situations-Radar“, unterstützt. Verkehrsoperatoren sehen damit alle verdächtigen Anzeichen auf einen Blick. So wird eine entsprechende Abstimmung der Handlungsalternativen zwischen Leitzentralen stark vereinfacht.

Smartphone-Applikation für Linzer Verkehrsteilnehmer

Ein erster Prototyp des CSI-Systems wurde beim weltgrößten Kongress für Intelligente Verkehrssysteme von 22. bis 26. Oktober in Wien vorgestellt. Zukünftig haben die Forscher nicht nur Verkehrsoperatoren in Leitzentralen als Zielgruppe im Visier – auch Verkehrsteilnehmer selbst sollen die Möglichkeit erhalten, direkt von CSI zu profitieren. Die JKU-Forscher arbeiten an einer CSI-Smartphone-Applikation, die es den Bürgern der Stadt Linz ermöglichen wird, sich selbst einen Überblick über die aktuelle Verkehrslage in Linz zu verschaffen und somit möglichen Staus zu entgehen. (Manfred Rathmoser)

Externer Link: www.jku.at

Biochemiker entdecken neuen Mechanismus bei der Bildung von Ribosomen

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Pressemitteilung der Universität Heidelberg vom 02.11.2012

Als Anhalter in den Zellkern: Protein steuert synchronisierten Transport von Ribosomenbestandteilen

Einen neuen Mechanismus bei der Bildung von Ribosomen haben Wissenschaftler des Biochemie-Zentrums der Universität Heidelberg entdeckt. In einem interdisziplinären Ansatz beschreiben die Heidelberger Forscher gemeinsam mit Kollegen aus der Schweiz und Japan ein bislang unbekanntes Protein, das bei der Ribosomenherstellung in Eukaryoten – dies sind alle Lebewesen, deren Zellen einen Zellkern besitzen – eine besondere Rolle spielt. Dieses Protein sorgt dafür, dass bestimmte für die Bildung der Ribosomen erforderliche Bestandteile wie „Anhalter“ gemeinsam an den Ort transportiert werden, an dem der Herstellungsprozess stattfindet. Die Forschungsergebnisse wurden in „Science“ veröffentlicht.

Ribosomen – die Proteinfabriken der Zelle – sind makromolekulare Komplexe aus Ribonukleinsäuren (RNA) und ribosomalen Proteinen (r-Proteine), die in einer speziellen dreidimensionalen Struktur arrangiert sind. Die korrekte Ribosomenherstellung ist von entscheidender Bedeutung für das Überleben aller Zellen und ein nach strengen Regeln ablaufender Prozess. Die Bildung neuer Ribosomen vollzieht sich bei Eukaryoten hauptsächlich im Zellkern. Dazu müssen die für die Herstellung erforderlichen r-Proteine aus dem Zellplasma an den Ort im Zellkern transportiert werden, an dem die Ribosomen zusammengesetzt werden. Bisher war unklar, ob r-Proteine, die eine ähnliche Funktion besitzen und daher in der Ribosomenstruktur funktionelle Cluster bilden, nicht auch zusammen in den Zellkern transportiert werden.

Die Wissenschaftler haben nun ein Protein entdeckt, das den gemeinsamen Transport bestimmter r-Proteine in funktionalen Clustern in den Zellkern koordiniert. Es trägt den Namen Symportin1, der den „synchronisierten Import“ bezeichnet. „Symportin1 synchronisiert den Import der beiden r-Proteine Rpl5 und Rpl11 in den Zellkern und unterstützt deren Einbau in die wachsende Ribosomenstruktur“, erläutert Prof. Dr. Irmgard Sinning vom Biochemie-Zentrum der Universität Heidelberg (BZH). „Dabei kommt ein logistisches Konzept zum Einsatz, das aus dem Alltag bekannt ist, etwa wenn wir im Auto einen Anhalter mitnehmen oder uns ein Taxi teilen, weil wir dasselbe Ziel haben“, sagt Dr. Gert Bange vom BZH, der gemeinsam mit Dr. Dieter Kressler (jetzt Universität Fribourg) Erstautor der Veröffentlichung ist.

Die Wissenschaftler der Universität Heidelberg und der Universität Fribourg (Schweiz) haben bei ihrer Forschung eng mit Kollegen der japanischen Universität Osaka zusammengearbeitet. „Die Kombination verschiedener Methoden in einem Spektrum von ‚klassischer‘ Zellbiologie bis hin zu neuen biophysikalischen Ansätzen war die entscheidende Grundlage dafür, dass wir diesen bisher nicht bekannten biologischen Mechanismus nun detailliert beschreiben können“, betont Prof. Dr. Ed Hurt, der ebenfalls Mitglied des BZH ist. Bei den Untersuchungen kam die Kristallisationsplattform des Biochemie-Zentrums zum Einsatz; die Forschungsarbeiten wurden vom Exzellenzcluster „CellNetworks“ der Universität Heidelberg unterstützt.

Originalpublikation:
D. Kressler, G. Bange, Y. Ogawa, G. Stjepanovic, B. Bradatsch, D. Pratte, S. Amlacher, D. Strauß, Y. Yoneda, J. Katahira, I. Sinning, E. Hurt: Synchronizing Nuclear Import of Ribosomal Proteins with Ribosome Assembly, Science (2 November 2012), Vol. 338 no. 6107, 666-671, doi: 10.1126/science.1226960

Externer Link: www.uni-heidelberg.de